血栓彈力圖指導的不同抗血小板治療策略對高齡ACS患者PCI術后安全性及有效性分析

劉星 魏小剛 吳琳 朱磊 張元莉 宋博超 陳浩

預防經皮支架介入(PCI)術后血栓形成風險及減少心臟不良事件發生，標準治療(常規治療)包括阿司匹林和氯吡格雷[1]。阿司匹林阻斷血栓素A2誘導血小板聚集，氯吡格雷活性代謝產物抑制P2Y12受體并阻斷腺苷二磷酸(ADP)誘導的血小板聚集[2]。特定劑量氯吡格雷對血小板聚集的抑制程度在不同患者中差異很大，部分原因是氯吡格雷的作用需要代謝活化[3]，有些患者甚至被認為是氯吡格雷耐藥[4，5]。這些缺陷已通過使用直接作用的P2Y12受體阻滯劑或添加第三種藥物來解決。替格瑞洛(P2Y12受體阻滯劑)[6]和第三種藥物西洛他唑(磷酸二酯酶抑制劑3)[2]。然而，強化抗血小板治療預防血栓的同時可能會增加出血風險，尤其是高齡患者缺血和出血風險相對高的人群。本研究比較接受PCI治療的高齡急性冠脈綜合征(ACS)患者三種不同抗血小板方案主要不良心血管事件(MACEs)及出血事件的發生率，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2020年1月至2021年9月于我院住院的高齡(≥75歲)，且行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的ACS患者372例，患者行PCI前氯吡格雷負荷劑量300 mg，術后75 mg/d，至少服用1年：阿司匹林負荷劑量300 mg，術后100 mg/d，長期服用。術后72 h抽血化驗血栓彈力圖，如果靜脈使用替羅非班則推遲抽血時間為停用替羅非班后12 h。根據血栓彈力圖檢測結果對血小板抑制率≥30%的患者行常規治療(常規組，297例)。抑制率<30%的患者隨機分為2組，1組更換氯吡格雷為替格瑞洛90 mg，口服，2次/d，持續1年(替格瑞洛組，45例)，另1組增加西洛他唑，100 mg，口服，2次/d，持續3個月(西洛他唑組，30例)。隨訪3個月統計心臟不良事件(MACEs,包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，卒中及靶血管血運重建)及出血的發生率。出血性不良事件，按照心肌梗死溶栓試驗(TIMI)出血分級標準分為嚴重出血、小出血和輕微出血[7]。排除標準：患有活動性潰瘍、出血性疾病或不能耐受雙聯或三聯抗血小板治療；隨訪過程中未按醫囑規律服藥者；高血壓患者治療后血壓仍>180/100 mm Hg；血小板<100×109/L；嚴重肝腎功能不全；NYHA分級IV期者；合并惡性腫瘤患者；未植入支架者。

1.2 觀察指標 收集資料包括：年齡、性別、體重指數(BMI)、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、高脂血癥病史、EF值及患者支架植入情況。主要終點是心臟不良事件MACEs。隨訪3個月，統計不良事件發生率及出血風險。

2 結果

2.1 3組患者基線資料比較 治療前3組患者各項基線資料，包括年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、高脂血癥病史、EF值及患者支架植入情況差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2 3組患者MACEs發生率比較 經3個月隨訪，常規組MACEs發生率為9.7%，西洛他唑組MACEs發生率為6.6%，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)；替格瑞洛組MACEs發生率為2.2%顯著低于常規組的9.7%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 3組患者出血發生率比較 經3個月隨訪，替格瑞洛組輕微出血率為8.8%(隨訪的輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮下瘀斑、紫癜)高于常規組的1.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。西洛他唑組輕微出血發生率為3.3%與常規組的1.0%比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組患者出血風險比較 例(%)

3 討論

ACS是一種常見的嚴重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型,患者常表現為發作性胸痛、胸悶等癥狀。可導致心率失常、心力衰竭甚至猝死，嚴重影響患者的生活質量和生命。氯吡格雷是目前ACS患者二級預防的一線用藥，可降低臨床終點事件的發生率，氯吡格雷是一種前體物質，口服后通過胃腸道吸收，在體內細胞色素氧化酶P450的作用下轉化為活性成份，經過兩步轉化為活性代謝物發揮作用，阻止血小板聚集級聯反應的進行。但有研究發現，不同的患者對氯吡格雷的反應性不同，對氯吡格雷不敏感的患者，血栓發生率較高[8]，我們把它稱為氯吡格雷抵抗。影響氯吡格雷發揮抗血小板作用的因素多種多樣，其中包括患者依從性較差、氯吡格雷劑量過低、年齡、吸煙史、糖尿病病史等臨床因素和質子泵抑制劑、他汀類藥物等藥物間的相互作用。目前基因的多態性研究較多且較為肯定[9]，不同個體之間基因多態性常常會引起功能蛋白水平上的差異，繼而影響氯吡格雷形成有活性的代謝產物的數量，導致其發揮抗血小板作用的差異。氯吡格雷抵抗檢測的方式很多，目前主要采用檢測血小板功能的辦法。臨床中使用較為廣泛的檢測血小板抑制率的方法是血栓彈力圖的方法，通過肝素作用使凝血酶誘導的血小板激活完全阻滯，使二磷酸腺苷激活血小板，通過此種方式得到血小板被氯吡格雷抑制的程度，把二磷酸腺苷誘導的血小板抑制率(ADP)<30%稱氯吡格雷抵抗[10]。通過TEG檢測血小板抑制率，可以精確地展示患者的凝血狀態及血小板的聚集狀態，也可以作為評估和預測ACS患者PCI術后發生主要心血管事件的指標之一，指導臨床用藥以及對可能發生的缺血事件提供早期預警，且結果穩定，重復性較好[11]。當前研究指出，氯吡格雷抵抗是ACS患者PCI術后血栓事件的主要因素，且相關指南表明，出現氯吡格雷抵抗時可以加用另一種抗血小板的藥物或換用新型抗血小板藥物[12]。

西洛他唑是一種新型的抗血小板藥物，它和其代謝產物是 cAMP的磷酸二酯酶抑制劑，它通過增加血液中血小板/cAMP的水平，抑制血小板聚集和擴張血管，防止血栓形成和血管堵塞。西洛他唑的作用還包括降低PCI術后再狹窄、促進血管平滑肌細胞分化、增加心率和心臟收縮力、提高脂代謝等[13-15]。西洛他唑的抗血小板作用機制與阿司匹林及氯吡格雷不同，可以起到互補作用，減少抗血小板藥物的多樣性[16]。在阿司匹林、氯吡格雷基礎上聯用西洛他唑，除可抑制PCI后再狹窄外，與標準雙聯治療相比還可以顯著降低PCI術后主要不良心腦血管事件發生率及支架內血栓發生率[17]。替格瑞洛是環戊基三唑并嘧啶藥物，是新型P2Y12受體拮抗劑，可直接與P2Y12受體結合，發揮可逆性抗血小板作用，不受CYP2C19基因多態性的影響(氯吡格雷反應差異性CYP2C19基因多態性有關)；抗血小板效應比氯吡格雷更快、更強，抗血小板更持久，研究表明，替格瑞洛因具有更強的血小板抑制作用而獲得生存益處[18,19]，可進一步降低血栓事件復發的風險。

綜上所述，運用血栓彈力圖指導PCI術后抗血小板的治療，并隨訪3個月MACEs事件及出血發生率，其結果提示，血栓彈力圖指導下的抗血小板治療，對于氯吡格雷抑制率低下者，增加西洛他唑未見明顯臨床獲益，而將氯吡格雷更換為替格瑞洛者獲益比較明顯，但與之相關的輕微出血(鼻出血、牙齦出血、皮下瘀斑)風險增加，因此，高齡ACS患者應該權衡缺血和出血風險，高缺血風險的高齡患者可以謹慎使用替格瑞洛。