1例中毒性表皮壞死松解癥繼發膿毒血癥的藥物治療及監護

陳昆 陳虹 方潔

摘 要 目的：探討臨床藥師在中毒性表皮壞死松解癥繼發膿毒血癥患者的治療方案制定、治療藥物監測、皮膚護理、不良反應防治中的作用和價值。方法：臨床藥師通過ALEND評分識別可疑致敏藥物為布洛芬，根據患者病原學檢查結果，運用治療藥物監測協助臨床醫師優化抗感染治療方案，同時對患者皮膚護理、藥物不良反應等進行藥學監護。結果：治療后患者感染得到有效控制，臨床癥狀好轉，且未發生藥物不良反應。結論：臨床藥師對患者實施全程藥學監護，可優化治療方案，及時發現和評估可能出現的嚴重藥品不良反應，提高了藥物治療的安全性和有效性。

關鍵詞 中毒性表皮壞死松解癥 膿毒血癥 臨床藥師 藥學監護

中圖分類號：R758.25 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2022）09-0058-05

引用本文 陳昆， 陳虹， 方潔. 1例中毒性表皮壞死松解癥繼發膿毒血癥的藥物治療及監護[J]. 上海醫藥， 2022， 43（9）： 58-62.

Pharmaceutical care of a case of toxic epidermal necrolysis secondary to sepsis

CHEN Kun1，2， CHEN Hong3， FANG Jie2

（1. Department of Pharmacy， the Hospital affiliated to Southwest Medical University， Luzhou 646000， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role and value of clinical pharmacists in the formulation and adjustment of treatment plans， drug monitoring， skin care and prevention of adverse reactions for toxic epidermal necrolysis secondary to sepsis. Methods： Clinical pharmacists identified ibuprofen as the suspected sensitizer by ALEND score， used therapeutic drug monitoring to assist clinicians to optimize the anti-infective treatment plan based on the results of etiological examination and the characteristics of PK/PD of antibiotics in burn patients and also conducted pharmaceutical care for patients’ skin care， adverse drug reactions and so on. Results： Her infection was effectively controlled， clinical symptoms were improved， and no adverse drug reactions occurred after treatment. Conclusion： The whole-course pharmaceutical care provided by clinical pharmacists for patients with toxic epidermal necrolysis can optimize the treatment plan， timely detect and evaluate possible serious adverse drug reactions， and improve the safety and effectiveness of drug treatment.

KEY WORDS toxic epidermal necrolysis； sepsis； clinical pharmacist； pharmaceutical care

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）和史提芬-強生癥候群（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種嚴重皮膚不良反應，以表皮剝脫和黏膜損害為特征，表皮剝脫面積≥30%時被診斷為TEN[1]。70%～90%的SJS/TEN由藥物導致，最常見的致敏藥物包括抗生素、別嘌醇、非甾體類抗炎藥和抗癲癇藥[2]。SJS/TEN急性期可累及多個臟器，出現腎衰竭、腸道病變、肺部病變和膿毒血癥等一系并發癥，如不及時救治可能危及患者生命[1]。本研究記錄臨床藥師對1例TEN繼發膿毒血癥患者治療全程的藥學監護，探討臨床藥師在TEN治療中的作用與價值。

1 病例資料

患者，女性，25歲，體重50 kg。因“確診亞急性皮膚紅斑狼瘡17年，發熱皮疹3月余，加重5 d”入院。患者院外長期口服醋酸潑尼松片10 mg qd、沙利度胺50 mg qn，期間病情穩定。2020年5月5日，患者受涼后發熱，伴寒戰，Tmax 39.3 ℃，自行服用布洛芬后體溫可降至正常，但隨后再次發熱。2020年5月8日自行加用奧司他韋、阿莫西林后，晚上出現軀干處紅斑、瘙癢，次日加重蔓延至面部、頸部、四肢，伴顏面部浮腫，至當地醫院住院治療后皮疹好轉。但2020年7月23日患者出現全身多發水皰，皰液澄清，予以甲潑尼龍60 mg qd ivgtt、丙種球蛋白20 g治療后，水皰逐漸結痂干涸，但反復出現新發水皰。2020年8月14日起水皰明顯增多，融合，表皮剝脫。2020年8月18日患者再次發熱，Tmax 38.6 ℃，病情危重，于8月19日轉入我院皮膚科。

查體：顏面、軀干、四肢廣泛皮膚剝脫，尼氏征陽性，剝脫面積>80%，其上有大面積糜爛面，糜爛面大量滲出，部分為膿性分泌物。生殖器及口腔黏膜可見糜爛。

輔助檢查：白細胞計數（white blood cell count，WBC）3.95×109/L，中性粒細胞（neutrophil，NEUT）% 71.7%；C-反應蛋白（CRP）35 mg/L；降鈣素原（PCT）0.31 ng/mL；自身免疫抗體檢測示：ANA顆粒型1∶2 560，抗Chrom抗體（+），抗SSA抗體（+），抗SSB抗體（+），抗SmRNP抗體（+），抗RNP抗體（±），抗RNP A抗體（±）；肝功能、腎功能未見異常。

診斷：中毒性表皮壞死松解癥；亞急性皮膚紅斑狼瘡。

2 治療經過

3 討論

3.1 可疑致敏藥物的識別

目前，TEN的治療還沒有標準化的診療指南，早期對可疑致敏藥物的識別和及時停藥是治療的首要步驟和關鍵點，臨床主要使用因果關系評估工具（causality assessment tools，CAT）來評估藥物與嚴重皮膚不良反應的關聯性，例如ALDEN評分[3]、Liverpool評分[4]和 Naranjo評分[5]。其中ALDEN評分是完全針對SJS或TEN所設計，是目前識別TEN致敏藥物的最佳評估工具。臨床藥師詳細詢問患者過敏史用藥史后，初步推斷出可能導致該患者發生TEN的藥物為布洛芬、阿莫西林、奧司他韋，分別對上述3種藥物進行ALDEN評分：布洛芬4分（可能）、阿莫西林-2分（極不可能）、奧司他韋-4分（極不可能）（表2）。

3.2 抗感染治療方案的制定與調整

膿毒血癥是導致TEN患者死亡的主要原因，最常見的病原體為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，其次是鮑曼不動桿菌以及腸桿菌科細菌，當懷疑發生膿毒血癥時，應盡早地給予對腸桿菌科細菌以及皮膚培養的病原菌有活性的抗菌藥物治療[6-7]。由于TEN疾病本身可能引起肝腎功能不全，而且TEN患者大面積表皮剝脫后大量體液和蛋白的流失造成血流動力學不穩定，都會對抗菌藥物的PK/PD產生較大影響，增加了抗感染治療的難度。

目前對CRAB的治療通常以多黏菌素或者替加環素為基礎的聯合方案。替加環素在皮膚和軟組織中濃度和滲透性高，且替加環素可以調節基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）促進燒傷患者傷口愈合，對于多藥耐藥（multidrug resistant，MDR）或廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）革蘭陰性菌引起的嚴重感染患者，建議替加環素的給藥方案為200 mg負荷劑量，100 mg q12h維持治療[8-9]。Chung等[10]發現多黏菌素E聯合阿米卡星能有效清除幸存的鮑曼不動桿菌，有助于其所致嚴重感染的治療。因此予以硫酸黏菌素50萬單位q8h ivgtt+替加環素100 mg q12h ivgtt+阿米卡星600 mg qd ivgtt抗感染。但硫酸黏菌素聯合阿米卡星可能會增加腎毒性，因此對于硫酸黏菌素劑量的選擇和治療藥物監測就顯得極為重要。硫酸黏菌素僅在我國批準上市，說明書推薦首劑100萬單位，之后50萬單位，q8～12h維持，目前缺乏重癥感染或嚴重燒傷患者的用藥經驗。Bode-B？ger等[11]報道了1例嚴重燒傷繼發膿毒血癥的患者，給予多黏菌素E甲磺酸鈉（colistimethate sodium，CMS）負荷劑量9百萬單位，維持劑量3百萬單位（≈90 mg CBA）q8h，兩天后測得多黏菌素E峰谷濃度分別為0.91 mg/L和0.48 mg/L，未能達到有效的血藥濃度。Lee等[12]關于燒傷患者的群體藥動學研究表明，燒傷患者多黏菌素E的半衰期（6.6 h）明顯短于其他重癥患者。此外，該患者入院后始終處于腎功能亢進狀態，肌酐清除率基本維持在150 mL/min以上，因此臨床藥師建議增加硫酸黏菌素給藥頻次為50萬單位q6h ivgtt。同時對硫酸黏菌素進行治療藥物監測，在給藥后第4天測得硫酸黏菌素谷、峰濃度分別為1.20 mg/L和3.70 mg/L，估算平均穩態血漿濃度（average steady-state concentration，ACSS）為2.45 mg/L，達到《多黏菌素優化使用國際共識指南》推薦的2 mg/L的PK/PD靶值[13]。經過上述抗感染治療后，患者于1周后血培養轉陰，2周后創面培養轉陰，體溫也較前降低，各項感染指標正常，前胸和四肢新生表皮達90%，背部、臀部由于長期受壓，新生表皮較少，但滲出明顯減少，說明患者的感染得到了有效控制。

3.3 皮膚的管理

TEN患者存在廣泛的表皮剝脫和黏膜損傷，導致皮膚黏膜屏障功能受損，因此皮膚的消毒和促進創面修復也是治療的關鍵。因此，前期給予患者鹽酸利多卡因0.6 g+硫酸慶大霉素48萬U+地塞米松磷酸鈉注射液50 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL bid濕敷創面，可以起到消毒、抗炎、止痛的作用。后期由于創面多次培養出CRAB和真菌，于是先使用洗必泰對創面、外陰、腋窩等部位消毒，然后將復方多黏菌素B軟膏、莫匹羅星軟膏、克霉唑軟膏混合后均勻涂抹于油紗上，再將凡士林紗布敷于創面或者使用銀離子敷料外敷。凡士林紗布可以增強屏障功能，減少水分流失并促進皮膚再生[14]。而多項研究[15-16]表明銀離子敷料具有很強的抗菌活性，能夠促進表皮再生，而且使用方便安全，每2～3 d更換1次即可，與凡士林紗布交替使用效果佳。

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