中國腦科學家參與“人類生命周期腦圖表”攻關

邢曉鳳

2022年4月21日，國際頂級科學期刊Nature發布了跨越整個人類生命周期的腦圖表，并以網站頭條的形式公布了這一人腦畢生發展里程碑研究。這是一項由劍橋大學和賓夕法尼亞大學共同發起、長達三年的國際大型腦科學攻關，來自全球200多個研究單位的科研人員受邀參與，組成了“國際人腦圖表聯盟”，基于世界衛生組織推薦的標準化生長圖表統計建模方法，建立了首個人類畢生發展的常模腦圖表，揭示出人腦畢生發展的里程碑。雖然之前世界衛生組織和世界各國衛生部門，已經發布各類生長圖表（如身高、體重、頭圍）來衡量兒童的生長發育，但缺乏用于量化大腦成熟與老化的參考圖表。

中國腦科學家參與國際大型開放式腦科學項目攻關

面向“構建人類生命周期腦圖表”這一全球化戰略需求和科學挑戰，聯盟采用了團隊化、分布式、開放協同的創新研究范式，通過集聚以往幾十年來的100多項腦成像研究資源，建立了來自101457名志愿者共123984次磁共振腦掃描影像的大數據，這些志愿者的年齡覆蓋了從16孕周到100歲的人類生命周期。

北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室左西年團隊和西南大學心理學部邱江團隊受邀參與了這一國際大型開放腦科學項目，基于“中國彩巢計劃（CCNP）”“3R可重復性腦聯盟（3R-BRAIN）”“西南縱向多模態腦成像數據庫（SLIM）”“西南成年畢生發展數據庫（SALD）”的長期積累，完成了2000余次6—85歲中國志愿者腦成像的形態測量指標的分析、提取和共享，并就聯盟腦圖表的統計建模做出了前瞻貢獻。針對這一全球化大科學工程，Nature專門刊出編者按“是時候認可開放數據作者，對數據共享和貢獻進行科學評價和公平認可了”。

對個體腦組織測量樣本進行腦圖表模型擬合，界定人腦全生命周期發展里程碑

聯盟首先對個體腦組織，包括皮層灰質總體積、白質總體積、皮層下灰質總體積和腦脊液總體積等的測量樣本進行了腦圖表模型擬合，界定了人腦全生命周期發展的眾多里程碑：皮層灰質總體積從妊娠中期開始快速增長，在5.9歲達到峰值，隨后呈近線性下降;白質總體積也從妊娠中期到幼兒期迅速增加，但峰值年齡為28.7歲，在50歲后白質總體積呈加速下降;皮層下灰質總體積則表現為介乎皮層灰質總體積和白質總體積的中間生長模式，在青春期14.4歲達到峰值;腦脊液總體積在2歲前呈增長趨勢，隨后平穩保持到30歲前，然后自60歲起呈現緩慢線性增長;從個體差異角度，皮層灰質總體積個體差異早期逐漸增加，在4歲時達到峰值，而皮層下灰質總體積的變異性則在青春期晚期達到峰值，白質總體積在40歲左右個體間變異最大;人腦皮層總面積與大腦總體積表現出類似的生命周期發展軌跡，兩者均在11—12歲時達到峰值;相比之下，皮層厚度則在1.7歲時就達到峰值。

由此可見，只有皮層灰質總體積發展的峰值里程碑是青春期開始前，皮層下灰質總體積的峰值里程碑則在青春期中期，而白質總體積發展的峰值里程碑是青年期;皮層灰質總體積、皮層下灰質總體積和白質總體積的增長率均在嬰幼兒期達到峰值，而大腦總體積的增長速度大約在7個月時達到峰值;大腦總體積和皮層下灰質總體積的兩個主要里程碑（大小及速率峰值）與新生兒早期和青少年時期的身高和體重變化速度高峰相吻合;平均皮層厚度的峰值速度甚至更早，大約在妊娠中期;從出生后第一個月到三歲左右，皮層灰質總體積與白質總體積比例優勢逐漸從白質總體積為主變換為皮層灰質總體積為主，這一比例的分化反映出底層微觀的髓鞘形成或突觸增長，與腦代謝的動態變化（0—3月齡）、靜息代謝率（最小7月齡，最大4.2歲）、運動能力獲得和其他早期兒科里程碑的典型時期，以及大腦總體積最快生長發育時期相重合。

檢驗標準化腦圖表應用效果，揭示三大類腦疾病類型

聯盟進一步提高腦圖表建模分析精度。發現不同腦區的神經發育里程碑存在明顯差別，與5.9歲時皮層灰質總體積達到峰值相比，34個皮層區域的灰質體積達到峰值的年齡變化很大，從2歲到10歲不等（最大8歲的差別與左西年團隊以往功能研究相吻合），初級感覺區域最早，而額顳聯合皮層區域較晚;總體而言，成熟較早的腹側—尾側區域皮層的體積峰后下降速度較快，而成熟較晚的背側—喙側皮層的體積峰后下降速度較慢;這種里程碑的空間分布格局再現了人腦結構功能“基礎感知—高階聯合”“或單模—跨模”皮層等級組織梯度。

聯盟檢驗標準化腦圖表應用效果。據此對臨床個體化百分位數的腦影像大數據聚類，揭示出三大類（神經退行性疾病、情緒/焦慮、神經發育障礙）腦疾病類型，并展示了它們之間共享和獨特機制。跨越整個生命周期中的不同階段，無論診斷類別如何，病例的個體化百分位數始終大于對照組。最大化差異發生在成年晚期以及青春期，成年晚期個體罹患癡呆的風險增加，而青春期則是精神疾病高發病期。全腦組織的平均百分位數與早產的兩項指標相關，胎齡和出生體重越大，平均百分位數越高。雙生子效度檢驗表明，大腦表型百分位數能夠檢測到更明顯的遺傳基礎。總之，基于大腦圖表所得百分位常模可檢測到病例—對照組間差異以及遺傳因素，以及早產等因素的長期影響。

聯盟驗證了人腦圖表的可重復性和推廣力。在多個重測數據集中發現，樣本外百分位數是高度可靠的，并且對圖像處理工具的變化非常魯棒（Robust，健壯和強壯之意）。分析表明，一個掃描樣本量大于100的研究，足以穩定和無偏地估計樣本外百分位數，這一樣本量的需求說明，為保證研究的可重復性，加持常模腦圖表的信息將會大幅度降低研究對于樣本量的需求，這與近期的一項無常模信息加持的研究顯示需要上千的樣本量，形成了鮮明對比。

相信未來，隨著越來越多高質量、多樣化的腦成像數據積累、越來越多高時空精度多模態神經影像表型的增加，以及開放式大團隊科學研究實踐的不斷推進和普及，人類生命周期腦圖表將被不斷迭代更新。