復方左歸膠囊聯合穴位貼敷治療腎虛肝郁型卵巢儲備功能下降患者的臨床觀察

鄧湞儀， 陳小平， 謝波， 陳曉珠， 幸星婷， 康靜梅， 黃虹

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

卵巢儲備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）指女性受年齡、遺傳因素等影響，較正常年齡提前發生卵巢功能減退，主要表現為卵巢內儲存的卵母細胞數量以及質量的下降[1]，其臨床表現為月經周期、經期、經量的異常（月經稀發、經量變少甚至閉經），生殖潛力下降，并可進展為卵巢早衰（POF）[2]。目前，西醫主要以人工周期療法治療DOR，臨床上取得一定療效，可促進卵泡發育，改善月經異常癥狀，而中醫治療DOR 能明顯緩解中醫臨床癥狀，且外治法可避免腸道吸收，減少不良事件發生率，因而中西醫結合治療DOR較單純西醫治療具有明顯優勢。基于此，本研究擬采用隨機對照試驗方法，探討人工周期療法與復方左歸膠囊聯合穴位貼敷治療DOR 的臨床效果，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年9月至2021年2月在廣東省第二中醫院婦科門診就診的腎虛肝郁型DOR患者，共60例。經患者知情同意后，運用隨機數字表將患者隨機分為對照組和治療組，每組各30例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣東省第二中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 目前卵巢儲備功能下降仍無統一、規范的診斷標準，本研究參照2015年《卵巢低反應專家共識》[3]及2004年出版的《實用婦科內分泌學》[4]將DOR 的診斷標準定義為：①年齡≤40歲；②有正常的月經史，突發經量減少，月經稀發甚至閉經；③促卵泡生成素（FSH）為10～40 mU·mL-1；④雙側卵巢竇卵泡數（AFC）＜5～7個和/或抗繆勒氏管激素（AMH）＜0.5～1.1 ng·mL-1。

1.2.2 中醫辨證標準 參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]及《中醫婦科學》[6]擬訂腎虛肝郁證的辨證標準。主癥：①月經先后不定期；②月經經量或正常或減少甚至閉經。次癥：①腰膝酸楚；②頭暈；③性欲降低；④經前乳脹；⑤煩躁抑郁。典型舌脈：舌淡紅，少苔，脈沉細或沉澀。符合主癥中①或②，同時符合次癥中①～③中1 項及1 項以上，④、⑤中1 項及1 項以上，并結合舌脈，即可辨證為腎虛肝郁證。

1.3 納入標準①符合上述DOR 的診斷標準；②中醫證型為腎虛肝郁證；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①年齡＞40歲的患者；②因器質性病變、手術或化療而致月經異常的患者；③疑有乳腺腫瘤或雌激素依賴型腫瘤的患者；④過敏體質及對本研究治療藥物過敏的患者；⑤合并有肝腎功能異常、心腦血管及造血系統等嚴重原發性疾病的患者；⑥晚期癌癥患者；⑦患有精神性疾病患者；⑧依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予人工周期療法治療。①于月經第5天，指導患者餐后使用戊酸雌二醇（拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產，批準文號：國藥準字J20171038）口服，每次1 mg，每天2次，連續服用21 d；②于月經第11天開始給予地屈孕酮（達芙通，荷蘭雅培有限公司生產，批準文號：進口藥品注冊證號H20170221）口服，每次10 mg，每天2次，停藥后根據患者月經是否來潮，選擇從月經第5天或停藥7 d后繼續治療。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上給予復方左歸膠囊聯合穴位貼敷治療。①中藥治療。于月經第5天指導患者服用復方左歸膠囊（本院制劑，由熟地黃、山茱萸肉、山藥、旱蓮草、女貞子、菟絲子、淫羊藿、續斷等中藥組成），每次4 粒，每天3 次。②穴位貼敷。方藥組成：巴戟天、淫羊藿、當歸、香附、木香、柴胡、牛膝等。以上中藥研末，以蜜調成膏狀，取適量敷于神闕、氣海、關元以及雙側子宮、腎俞、肝俞、三陰交，透氣膠帶固定，留置2～4 h后取下，每周2次。治療后根據患者月經是否來潮，選擇從月經第5天或停藥7 d后繼續治療。

1.5.3 療程 2組患者均以連續治療3個月經周期為1個療程，療程結束后評價療效。

1.6 觀察指標及療效評價標準

1.6.1 血清性激素指標檢測 分別于治療前和治療后，在月經周期第2～3天抽血，采用化學發光法檢測FSH、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）水平，采用電化學發光法檢測AMH水平。

1.6.2 中醫證候積分 參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]制定DOR 患者中醫證候積分判斷標準。由受過培訓的中醫師對患者治療前和治療后的月經情況（包括月經周期、經期、量、色、質、痛經時間、程度）和腎虛肝郁證候（包括腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲減退、經前乳脹、煩躁抑郁等）進行評分，即按癥狀的無、輕、中、重4 級分別計0、1、2、3 分，然后計算患者的中醫證候積分。分值越高，表示癥狀的嚴重程度越高。

1.6.3 雙側卵巢竇卵泡數（AFC） 選擇彩色多普勒超聲診斷儀（LOGIQ-400BW 型號，美國GE 公司），頻率控制為5～7.5 MHz，經陰道探查，評估患者治療前和治療后在月經周期第2～3天雙側卵巢AFC。

1.6.4 療效評價標準 參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]相關標準制訂。證候積分減少率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：治療后，月經周期恢復至正常的（28±7）d，癥狀、體征消失，證候積分減少≥95%。顯效：治療后，月經周期恢復至正常的（28±7）d，經期恢復至3～7 d 以內，其他癥狀消失或減輕，70%≤證候積分減少＜95%。有效：治療后，月經周期、經期較治療前改善，經量在正常范圍內（30～80 mL），其他癥狀較治療前減輕，30%≤證候積分減少＜70%。無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7 統計方法應用SPSS 26.0統計軟件進行數據的分析處理。計量資料符合正態分布和方差齊性者以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行統計分析；不符合正態分布者以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗進行統計分析。計數資料以率或構成比表示，采用卡方檢驗進行統計分析。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較表1結果顯示：2組患者的年齡、初潮年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of diminished ovarian reserve patients [M（P25，P75）]

2.2 2組患者治療前后血清性激素指標比較表2結果顯示：治療前，2組患者血清FSH、LH、E2、AMH 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清FSH、LH 水平均較治療前明顯降低（P＜0.01）、AMH 水平均較治療前明顯升高（P＜0.01），而2組患者血清E2 水平雖較治療前升高，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；組間比較，治療組對血清FSH、LH水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后血清性激素指標比較Table 2 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s）

表2 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后血清性激素指標比較Table 2 Comparison of serum sex hormone levels between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組治療組時間治療前治療后治療前治療后例數/例30303030 FSH/（mU·mL-1）12.71±1.599.25±1.38①12.74±1.898.32±1.96①③LH/（mU·mL-1）8.11±1.897.21±1.48①8.22±1.736.29±1.24①②E2/（pg·mL-1）49.75±14.6752.16±11.8349.20±12.4452.19±11.42 AMH/（ng·mL-1）1.38±0.741.74±0.69①1.42±0.702.03±0.85①

2.3 2組患者治療前后雙側卵巢AFC比較表3結果顯示：治療前，2組患者的左側、右側和雙側AFC 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的左側、右側和雙側AFC 均較治療前明顯升高（P＜0.01），且治療組對左側、右側和雙側AFC 的升高作用均明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后雙側卵巢竇卵泡數（AFC）比較Table 3 Comparison of bilateral ovarian antral follicle count（AFC）between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s）

表3 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后雙側卵巢竇卵泡數（AFC）比較Table 3 Comparison of bilateral ovarian antral follicle count（AFC）between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別對照組治療組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數/例30303030左側AFC/個2.80±1.473.30±1.29①0.50±0.942.77±1.674.10±1.35①②1.33±1.34②右側AFC/個3.00±1.363.80±1.29①0.80±1.062.93±2.104.40±1.75①②1.46±1.33②雙側AFC/個5.80±1.677.10±1.86①1.30±1.245.70±1.918.50±2.35①②2.80±1.49②

2.4 2組患者治療前后中醫證候積分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的月經積分、腎虛肝郁積分及中醫證候總積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的月經積分、腎虛肝郁積分及中醫證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對月經積分、腎虛肝郁積分及中醫證候總積分的降低作用均明顯優于對照組，組間治療后及差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s，分）

表4 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of diminished ovarian reserve patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別對照組治療組時間治療前治療后差值治療前治療后差值例數/例30303030月經積分11.33±2.587.77±3.46①3.57±2.5611.50±2.224.20±1.88①②7.30±2.31②腎虛肝郁積分3.87±1.893.57±1.450.30±2.124.07±1.952.30±1.15①②1.77±1.38②中醫證候總積分15.20±3.1011.33±3.85①3.87±3.3015.57±3.416.50±2.03①②8.37±2.83②

2.5 2組患者臨床療效比較表5結果顯示：治療3個月經周期后，治療組的治愈率和總有效率分別為20.0%（6/30）和93.3%（28/30），對照組分別為6.7%（2/30）和76.7%（23/30）；組間比較，治療組的治愈率和總有效率均優于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組卵巢儲備功能下降（DOR）患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of diminished ovarian reserve patients after treatment [例（%）]

3 討論

卵巢儲備功能下降（DOR）的病因病機復雜，西醫以人工周期療法治療為主，短期內血清學檢驗指標好轉，患者月經紊亂、閉經癥狀得到改善，但長期使用激素治療，存在乳腺癌、子宮內膜癌的發生風險，從而影響患者治療的依從性。中醫外治法治療DOR 則可避免腸道吸收，且在緩解中醫臨床癥狀方面具有獨特的優勢。在中醫理論體系中，雖無DOR 的病名，但相關古籍中曾對“早衰”，有過“年四十而陰氣自半也，起居衰矣”的描述[7]；而《傅青主女科》云：“經本于諸腎”，認為腎為先天之本，藏生殖之精，“經原非血也，乃天一之水，出自腎中”。羅元愷教授在此基礎上提出腎-天癸-沖任-胞宮軸的理論，認為生殖軸運作的根本在于腎，腎精是天癸產生的基礎，肝藏血，主疏泄，且肝腎同源，腎精與肝血能相互轉化，腎精腎氣充足，則肝血充足，疏泄有常，沖任調和，共同作用于胞宮，則月事按時來潮；若腎氣不足，腎精虧虛，則從根本上影響腎-天癸-沖任-胞宮軸，使其失衡，致天癸提早枯竭。另外，女性多善憂思，結合現代女性的工作和婚育壓力隨著現代社會變革而增加的現狀，焦慮、抑郁易致氣機郁結，氣滯則血不行，血瘀則沖任不調，從而導致DOR 的發生。因此，筆者認為DOR 病機主要以腎虛為主，且與肝郁密不可分，治療DOR應重在補腎疏肝，活血調經。

復方左歸膠囊乃謝波主任以左歸丸為底方，根據其多年臨證經驗總結化裁而來，主治圍絕經期綜合征，對改善月經稀發、量少等癥狀療效顯著。方中熟地黃、山茱萸肉、山藥三藥合用，三陰并治；旱蓮草、女貞子同用，取二至丸補益腎陰之意；菟絲子、淫羊藿、續斷溫腎壯陽，補氣益精；全方體現了中醫陰陽互根理論，用藥配伍注重溫補先天，滋腎填精重在平調陰陽，且以補腎陰為重，以達到水火互濟、腎精充足、經血生化有源之目的。其中，菟絲子配伍續斷調理沖任，使腎-天癸-沖任-胞宮軸復衡；另一方面發揮補腎藥物的類雌激素作用，以調節性腺軸，刺激卵泡發育，共同改善卵巢儲備功能。紀珮等[8]研究表明，與單純雌、孕激素治療相比，在西藥基礎上聯合復方左歸膠囊，對調節激素水平、改善卵巢及周圍的血流供應情況、緩解臨床癥狀、減少不良反應等表現更佳。

本研究的穴位貼敷方藥中，淫羊藿、巴戟天起溫補腎陽作用。現代藥理研究[9]表明，巴戟天能通過提高垂體對黃體生成素（LH）的敏感性，從而改善下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO 軸）功能；柴胡、香附取疏肝解郁之意，木香能加強行氣作用，當歸能補血活血，牛膝與當歸同用可加強活血功效，共同發揮逐瘀通經作用。一方面，穴位貼敷將具有溫補腎陽、疏肝解郁、行氣活血、逐瘀通經作用的中藥制劑的藥氣通過氣機樞紐、經絡直達胞宮，調理沖任，使月經來潮；另一方面，神闕是氣機升降的樞紐，乃督脈、沖脈循行經過的重要腧穴，子宮屬經外奇穴，皆能與胞脈相通；肝俞、腎俞乃背俞穴，為肝臟、腎臟精氣聚集的腧穴。補腎疏肝藥物通過神闕、子宮與胞脈相通，疏通胞絡任脈之氣血，通過肝俞、腎俞以加強補腎疏肝中藥調節腎-天癸-沖任-胞宮軸的作用。程凱等[10]通過針刺治療卵巢去勢小鼠的實驗研究發現，關元、三陰交對HPO 軸有改善調節作用，認為中醫的腎-天癸-沖任-胞宮軸與西醫的HPO 軸有異曲同工之意，具有類雌激素作用的中藥通過關元、三陰交，能有效調節HPO 軸，促進卵泡發育，改善卵巢功能。謝菁等[11]的臨床研究表明，針對腎虛肝郁型DOR 患者，益腎調肝和血法聯合穴位貼敷治療與常規西藥治療比較，2組的總有效率相當，但益腎調肝和血法聯合穴位貼敷治療在改善中醫證候及遠期療效方面的優勢更明顯。

本研究結果顯示，治療3個月經周期后，治療組的治愈率和總有效率為20.0%（6/30）和93.3%（28/30），分別高于對照組的6.7%（2/30）和76.7%（23/30），且治療組在調理性激素水平、提高竇卵泡數量、改善月經情況和腎虛肝郁證候方面的作用均明顯優于對照組。提示人工周期療法基礎上加用復方左歸膠囊聯合穴位貼敷與單純人工周期療法均能有效治療DOR 患者，但在人工周期療法基礎上加用復方左歸膠囊聯合穴位貼敷在治愈療效及調理性激素水平、提高竇卵泡數量、改善月經情況和中醫臨床癥狀方面均明顯優于單純使用人工周期療法。這可能與本聯合療法既發揮了復方左歸膠囊的中藥性味歸經性能，又利用了穴位貼敷療法的外治功效，兩者起到相互疊加、相輔相成的作用，從而有效發揮平調機體臟腑陰陽，疏肝補腎，調和沖任，促使腎-天癸-沖任-胞宮軸恢復平衡，進而改善患者卵巢功能的作用；且較之于中藥飲片，膠囊制劑可節省煎煮的時間，方便攜帶；穴位貼敷操作簡單快捷，其外用的特點可避免經腸道吸收，為中西醫結合治療DOR 提供了新的治療思路。