平肝活血化痰法治療老年失眠癥的臨床療效及對血清5-羥色胺、多巴胺、褪黑素水平的影響

李玲， 成立， 游曉艷， 高赫， 董璐， 張珣

（1.河北中醫學院研究生院，河北石家莊 050091；2.河北中醫學院第一附屬醫院，河北石家莊 050010）

隨著我國人口老齡化進程的日益嚴峻，老年人的身心健康問題已成為全社會共同關注的焦點。老年失眠癥是指特發于老年期的原發性失眠，是困擾老年人的常見病癥[1]。老年人睡眠主要表現為入睡潛伏期長、睡眠連續性下降、早醒及夜間易醒的特點[2]。隨著年齡增長，老年人神經系統發生退化，最終導致白天睡意增多、睡眠覺醒節律紊亂等[3]。老年人注意力、記憶力受長期睡眠不足的影響，心理、情緒常亦隨之發生改變，并易誘發認知功能減退，使患者的生活質量受到嚴重影響[4-5]。臨床治療失眠癥多采用鎮靜催眠藥，由于老年患者身體機能減退，藥物代謝能力降低，對藥物的不良反應如殘留現象、運動平衡問題敏感性高，不良反應較復雜、嚴重，且存在一定的藥物依賴風險。因此，老年失眠癥的診療需重視療效性及安全性。臨床中多數老年患者擔心不良反應發生，恐服鎮靜安眠藥物，治療的依從性較差；而中醫治療遵從辨證施治原則，療效肯定，且安全性較高，具有獨特優勢。5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）屬于神經遞質，褪黑素（MT）屬于調節睡眠的重要激素，其共同影響中樞神經系統內穩態、晝夜節律、感覺輸入等而影響睡眠覺醒周期[6]。本研究探討了平肝活血化痰法治療老年失眠癥的臨床療效及其對血清5-HT、DA、MT含量的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2020年2月至2021年5月于河北中醫學院第一附屬醫院失眠門診進行系統診治的慢性失眠肝陽偏亢、痰瘀內阻證的老年患者，共86例。根據就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各43例。本研究符合醫學倫理學要求并通過河北中醫學院第一附屬醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照美國睡眠醫學會《睡眠障礙國際分類》第3 版（ICSD-3）[7]中的診斷標準：①入睡困難、睡眠維持困難、早醒；②情緒不穩、記憶力下降、日間疲乏瞌睡；③社會功能損害；④上述失眠表現每周至少出現3次，病程至少持續3個月以上。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[8]及《中醫內科學》[9]中不寐的診斷標準制定，符合肝陽偏亢、痰瘀內阻型不寐的辨證標準：癥見夜難入眠，睡而易醒或早醒，甚則徹夜難眠，可伴有心煩易怒，頭暈昏蒙或頭脹頭痛，耳鳴，胸脘痞悶，偶有惡心納呆，口干口苦，大便干或不爽，舌質紫暗或有瘀斑，苔黃膩或白膩，脈沉澀或弦滑。

1.3 納入標準①符合上述失眠的中、西醫診斷標準；②中醫證型為肝陽偏亢、痰瘀內阻證；③年齡60～75歲；④病程＞6 個月；⑤匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）總分＞7 分；⑥近1個月未使用其他鎮靜催眠藥物；⑦有自主能力，能配合治療，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有嚴重消化、神經、呼吸、循環、泌尿系統以及惡性腫瘤等慢性疾病控制不滿意的患者；②鎮靜催眠藥物依賴引起的失眠患者；③其他外界因素，如長期喝茶、飲咖啡引發的失眠患者；④精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥及其他嚴重精神疾病引起的失眠患者；⑤其他睡眠障礙，如睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征引發的失眠患者；⑥長期性飲酒患者；⑦對本研究藥物過敏的患者；⑧無監護人的老年患者。

1.5 剔除標準①治療期間自行退出者；②入組后未按本研究規定口服藥物者；③治療過程中失訪者；④不能耐受實驗室檢查者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予右佐匹克隆片治療。用法：右佐匹克隆片（江蘇天士力帝益藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20070069；規格：3 mg/片）口服，每次2 mg，每天1次，于每晚睡前服用。

1.6.2 觀察組 給予平肝活血化痰法中藥免煎顆粒治療。方藥組成：醋龜甲15 g、生牡蠣30 g、生龍骨30 g、磁石30 g、川芎9 g、當歸9 g、丹參15 g、清半夏6 g、竹茹15 g、枳實9 g、茯苓15 g、陳皮9 g、白術6 g、龍膽6 g、梔子9 g、石菖蒲9 g、遠志9 g、炒酸棗仁15 g、合歡花9 g。隨癥加減：不思飲食者，加木香9 g、砂仁6 g；情志不暢者，加柴胡6 g、香附12 g；夜間潮熱者，加知母9 g、生地黃15 g。上述中藥免煎顆粒均由河北中醫學院第一附屬醫院中藥房提供。每天1 劑，分2 次于早晚飯后1 h溫開水沖服。

1.6.3 療程及注意事項 2組療程均為4周。注意事項：服藥期間，2組患者均給予睡眠衛生宣教，并要求調暢情志、保持作息規律，以及忌喝濃茶、咖啡等。

1.7 觀察指標及療效評定標準

1.7.1 療效評價標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[10]擬定療效評價標準，于治療4 周后評定療效。痊愈：睡眠時間恢復正常或夜間睡眠時間≥6 h，睡眠深沉，醒后精神充沛；顯效：睡眠明顯好轉，睡眠時間增加≥3 h，睡眠深度增加；有效：癥狀減輕，睡眠時間增加＜3 h；無效：治療后失眠無改善或加重。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%，愈顯率=（痊愈例數+顯效例數）/總病例數×100%。

1.7.2 睡眠障礙程度評估 采用PSQI量表評分[11]評估患者的睡眠障礙程度。PSQI 量表為指南[12]推薦評估失眠的公認量表，本研究主要觀察入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠質量、睡眠障礙、日間功能障礙等6個因子評分及總分。每項因子以0～3 分進行評分，總分在0～18 分之間。分別于治療前、治療4周后及治療結束2周后隨訪時進行評定，分值越高，表示患者睡眠障礙越嚴重。

1.7.3 血清5-HT、DA、MT 水平檢測 2組患者均于治療前后采集空腹靜脈血5 mL，經離心機離心獲取血清后，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測5-HT、DA、MT 水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.7.4 多導睡眠圖（PSG）監測 本研究睡眠參數選取總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數，2組患者均于治療前、治療4周后進行監測，患者監測當日不午休。

1.7.5 不良反應觀察 治療期間，觀察2組患者有無頭暈頭痛、惡心、口苦、乏力等不良反應，并且于治療前后監測血常規、肝功能、腎功能等安全性指標。

1.8 統計方法應用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，PSQI 評分采用重復測量方差分析，其余采用t檢驗（組間比較用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后用配對t檢驗）；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較在整個治療期間，2組患者均未出現脫落病例。對照組43例患者中，男19例，女24例；年齡60～75歲，平均（65.60±3.98）歲；病程9～34 個月，平均（20.33 ± 6.30）個月。觀察組43例患者中，男21例，女22例；年齡60～74歲，平均（65.98±3.88）歲；病程11～32 個月，平均（19.79±6.18）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療4周后，觀察組的愈顯率和總有效率分別為72.09%（31/43）、93.02%（40/43），高于對照組的46.51%（20/43）和81.40%（35/43），其中，2組的愈顯率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而2組的總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組老年失眠癥患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of patients with senile insomnia [例（%）]

2.3 2組患者治療前后及隨訪時PSQI各因子評分及總分比較表2和表3結果顯示：治療前，2組患者的PSQI 各因子評分及總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后及治療結束2周后隨訪時，2組患者的PSQI 各因子評分及總分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的PSQI的睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙和日間功能障礙評分及其總分的下降幅度均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），而入睡時間評分的下降幅度有大于對照組趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組老年失眠癥患者治療前后及隨訪時匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）各因子評分比較Table 2 Comparison of the scores of each dimension of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

表2 2組老年失眠癥患者治療前后及隨訪時匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）各因子評分比較Table 2 Comparison of the scores of each dimension of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

PSQI各因子評分睡眠質量入睡時間睡眠時間睡眠效率睡眠障礙日間功能障礙觀察組（43例）治療前2.49±0.502.33±0.572.58±0.502.77±0.431.53±0.592.14±0.64治療4周后1.12±0.50①②1.60±0.50①1.42±0.50①②1.77±0.43①②0.60±0.58①②0.98±0.71①②隨訪時1.02±0.41①②1.58±0.50①1.35±0.48①②1.63±0.49①②0.53±0.59①②0.84±0.72①②對照組（43例）治療前2.63±0.492.35±0.652.51±0.512.67±0.471.42±0.502.19±0.66治療4周后1.72±0.45①1.63±0.49①1.65±0.48①1.95±0.21①1.12±0.39①1.84±0.62①隨訪時1.65±0.48①1.63±0.49①1.65±0.48①1.91±0.29①1.12±0.39①1.86±0.60①

表3 2組老年失眠癥患者治療前后及隨訪時匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）總分比較Table 3 Comparison of total Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

表3 2組老年失眠癥患者治療前后及隨訪時匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）總分比較Table 3 Comparison of total Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）scores in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment and at follow-up （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組例數/例4343治療前13.84±1.5013.77±1.21治療4周后7.49±1.45①②9.91±1.00①隨訪時6.95±1.53①②8.83±1.92①

2.4 2組患者治療前后血清5-HT、DA、MT 水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清5-HT、DA 及MT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患者血清5-HT、MT水平均較治療前上升（P＜0.05），血清DA 水平均較治療前下降（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組血清5-HT、MT 水平明顯高于對照組，血清DA水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組老年失眠癥患者治療前后血清5-HT、DA、MT水平比較Table 4 Comparison of serum 5-HT，DA and MT levels in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

表4 2組老年失眠癥患者治療前后血清5-HT、DA、MT水平比較Table 4 Comparison of serum 5-HT，DA and MT levels in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例43435-HT/（μg·L-1）治療前197.11±1.23196.50±2.93治療4周后307.41±1.29①②251.53±2.64①DA/（μg·L-1）治療前76.53±2.1476.44±1.92治療4周后43.62±1.75①②62.46±1.82①MT/（ng·L-1）治療前16.47±0.2316.55±0.13治療4周后32.85±0.71①②18.70±0.12①

2.5 2組患者治療前后PSG相關參數比較表5結果顯示：治療前，2組患者PSG的總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數等參數值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患者PSG的各項參數值均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組對PSG 的各項參數值的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組老年失眠癥患者治療前后多導睡眠圖（PSG）相關參數比較Table 5 Comparison of PSG related parameters in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

表5 2組老年失眠癥患者治療前后多導睡眠圖（PSG）相關參數比較Table 5 Comparison of PSG related parameters in the two groups of patients with senile insomnia before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數/例4343總睡眠時間/min治療前284.30±40.73278.39±44.34治療4周后391.05±25.94①②341.81±28.60①睡眠潛伏期/min治療前52.72±10.4754.43±10.89治療4周后23.21±4.45①②27.31±5.60①覺醒次數/次治療前19.86±5.7119.98±5.84治療4周后9.58±3.19①②11.47±3.91①

2.6 2組患者不良反應比較表6結果顯示：治療期間，觀察組的不良反應發生率為6.98%（3/43），明顯低于對照組的27.91%（12/43），差異有統計學意義（P＜0.05）；且2組患者的血常規、肝功能、腎功能等均未見明顯異常。

表6 2組老年失眠癥患者不良反應發生率比較Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients with senile insomnia [例（%）]

3 討論

老年失眠癥的治療包括認知行為治療、藥物治療、物理治療等，目前認知行為療法是治療老年人失眠的首選方法，但該療法成本高昂，國內治療師經驗豐富者匱乏，并且單純應用此方法面臨患者依從性問題，故目前藥物治療仍然占主導地位[13-14]。本研究對照組采用的右佐匹克隆片是英國最新指南中唯一推薦用于治療老年失眠癥的非苯二氮?類藥物[15]，對于睡眠維持困難的老年患者，推薦劑量為2 mg，故本研究對照組選用2 mg劑量口服。其優勢為能夠縮短睡眠潛伏期，延長總睡眠時間，提高睡眠質量，無宿醉現象，但存在口苦、頭痛等不良反應，長期服用易出現依賴、耐受等現象[16]。因此，探求安全有效的方案對于老年失眠癥的治療具有至關重要的意義。

中醫藥治療失眠歷史悠久，臨床經驗豐富。失眠屬于中醫“不寐”范疇，其病機總屬陽不入陰。早在《黃帝內經》中就詳細論述了老年人失眠，《靈樞·營衛生會》曰：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少而衛氣內伐，故晝不精，夜不眠”。由此可知，老年失眠可責之臟腑功能失調。人至老年，臟腑功能衰退，精氣血虧虛不足，臟腑陰陽失衡，陰陽失交，寤寐失常。年老者，腎水、肝血虧損，肝腎不足，肝陽無以潛藏，上浮亢逆，終致肝陽偏亢，肝藏魂，魂不安，則夜臥不寧；年老之人，血行及水濕、津液輸布無力，在體內停留積滯而化生為痰瘀，阻遏臟腑氣血，導致心神失養，神無所依而發為不寐。因此，本研究采用平肝活血化痰中藥治療老年失眠癥肝陽偏亢、痰瘀內阻證患者，取得了較好的臨床療效。

本研究所用的平肝活血化痰中藥方中，醋龜甲、生牡蠣、生龍骨、磁石入肝、腎經，能滋補肝腎，平肝潛陽，且均為質重之品，具有鎮心安神之效，共為君藥。川芎調暢氣機兼活血，當歸活血補血，丹參活血養血，祛瘀生新而不傷正氣，又能涼血除煩安神，三者合用，行血化瘀，兼顧正氣；清半夏化痰燥濕、消痞降逆、交通陰陽，竹茹清心火、除煩化痰，枳實理氣化痰，配以茯苓、陳皮、白術健脾益氣，增強健脾祛痰濕之效，顧護脾氣兼除痰，共為臣藥。龍膽清肝火、除濕熱，梔子清心除煩，石菖蒲入心經，安神益智，且芳香辛溫化濕醒脾，遠志寧心安神益智，酸棗仁養心陰益肝血而安神，合歡花解郁安神，共為佐使。全方合用，共奏平肝潛陽、活血化痰、鎮靜安神之功效。

現代藥理研究證實：龜甲不僅有延緩衰老作用，而且具有保護中樞神經發育的功效[17]；龍骨、牡蠣具有鎮靜安神、抗驚厥作用[18]；川芎可抑制中樞神經系統興奮，達到鎮靜、催眠的功效[19]；酸棗仁中的黃酮類成分能夠調節5-羥色胺1A受體，從而發揮其鎮靜催眠作用[20]；合歡花中的乙酸乙酯和正丁醇提取物成分，可使失眠大鼠5-HT表達顯著增強，具有較好的鎮靜催眠作用[21]；石菖蒲可增加中樞神經系統神經遞質水平，且遠志、石菖蒲配伍可改善和延緩腦組織衰老，具有較好的鎮靜催眠作用[22-23]。

本研究結果顯示，治療4周后，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，且觀察組的PSQI 量表的睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙和日間功能障礙評分及其總分的下降幅度均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。在PSG 客觀指標方面，治療4周后，觀察組的總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數改善均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明平肝活血化痰法可改善老年人早醒、寐淺等睡眠質量問題，其療效優于右佐匹克隆片。在安全性方面，治療期間，觀察組的不良反應發生率為6.98%（3/43），明顯低于對照組的27.91%（12/43），差異有統計學意義（P＜0.05）；且2組患者的血常規、肝功能、腎功能等均未見明顯異常，說明本法安全性良好。

5-羥色胺（5-HT）為抑制性神經遞質，可調節睡眠覺醒周期，促進慢波睡眠，進而起到鎮靜催眠的作用；多巴胺（DA）為興奮性神經遞質，可促使覺醒的延長，DA神經元興奮，覺醒增加，睡眠減少；褪黑素（MT）為生理性催眠劑，是松果體合成并分泌的胺類激素，老年人松果體鈣化，則分泌MT 水平紊亂，導致睡眠覺醒規律失調[24-25]。本研究結果顯示，治療4 周后，觀察組血清5-HT、MT 水平明顯高于對照組，DA 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示平肝活血化痰法可通過調節中樞神經遞質和改善褪黑素水平來治療老年失眠，但其具體改善老年人失眠的機制還有待深入研究。

治療結束2 周后隨訪，觀察組的PSQI 量表的睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙以及日間功能障礙評分及其總分的下降幅度仍均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），說明平肝活血化痰法改善老年人失眠具有較好的長期療效，并能平穩停藥。

綜上所述，平肝活血化痰法可有效改善老年人睡眠質量，提高其生活質量，療效顯著，且安全可靠，其作用機制可能與調節中樞神經遞質，提高血清5-HT、MT 水平和降低血清DA 水平有關，具體機制有待進一步深入研究。