他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療成人面部白癜風(fēng)的臨床研究

文曉懿 劉菊花 丁敏 胡鳳鳴 程麗芳 陶麗 王鵬

[摘要]目的：探討他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm單頻準(zhǔn)分子光治療成人面部白癜風(fēng)療效及對及皮膚外觀的影響。方法：選取132例成人面部白癜風(fēng)病例，并隨機分為對照組和觀察組，每組66例，對照組給予他克莫司軟膏治療，觀察組基于以上治療加予308 nm準(zhǔn)分子光治療。治療3個月后對比兩組面部臨床療效，對比治療前及治療3個月后的T細胞亞群和調(diào)節(jié)T細胞亞群水平、皮損區(qū)相關(guān)炎癥因子水平及白斑面積變化情況，觀察兩組治療3個月后的復(fù)色率。結(jié)果：觀察組的總有效率為83.33%，顯著高于對照組的63.64%（P<0.05）;治療3個月后，兩組T細胞亞群中CD8+占比顯著低于治療前（P<0.05），兩組調(diào)節(jié)T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占CD4+T細胞比例顯著高于治療前（P<0.05），觀察組的T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占CD4+T細胞比例顯著高于對照組（P<0.05）;治療3個月后，兩組皮損區(qū)白介素-17（IL-17）和白介素-22（IL-22）水平顯著低于治療前（P<0.05），觀察組顯著低于對照組（P<0.05）;治療3個月后，兩組白斑面積顯著低于治療前（P<0.05），觀察組的白斑面積顯著低于對照組（P<0.05）;觀察組的復(fù)色率顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：他克莫司軟膏聯(lián)合308nm單頻準(zhǔn)分子光治療成人面部白癜風(fēng)療效顯著，可調(diào)節(jié)機體免疫機能，改善皮損區(qū)炎癥反應(yīng)，并縮小白斑面積，提高復(fù)色率。

[關(guān)鍵詞]他克莫司軟膏;308 nm準(zhǔn)分子光;成人;面部;白癜風(fēng)

[中圖分類號]R758.4+1? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）06-0013-04

Clinical Study of Tacrolimus Ointment Combined with 308 nm Monochromatic Excimer Light in the Treatment of Adult Facial Vitiligo

WEN Xiaoyi，LIU Juhua，DING Min，HU Fengming，CHENG Lifang，TAO Li，WANG Peng

（Department of Dermatology，Dermatology Hospital of Jiangxi Province，Nanchang 330001，Jiangxi，China）

Abstract： Objective To investigate the efficacy of tacrolimus ointment combined with 308 nm monochromatic excimer light in the treatment of adult facial vitiligo and its effects on skin appearance. Methods 132 adults with facial vitiligo were selected and randomly divided into control group and observation group， with 66 cases in each group. Control group was treated with with tacrolimus ointment， and observation group was additionally treated 308 nm monochromatic excimer light therapy based on the above treatment. The facial clinical efficacy was compared after 3 months of treatment， and the levels of T cell subsets and regulatory T cell subsets， levels of related inflammatory factors in the skin lesion area and changes of white spots were compared before treatment and after 3 months of treatment， and recolor rate was observed in the two treatments after 3 months of treatment. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group （83.33% vs 63.64%， P<0.05）. After 3 months of treatment， the proportion of CD8+ in T cell subsets in the two groups was significantly lower than that before treatment （P<0.05） while the proportions of regulatory T cell subsets CD4+CD25+Treg and CD4+CD25+FOXP3+Treg in CD4+T cells in the two groups were significantly higher than those before treatment （P<0.05）， and the proportions of CD4+CD25+Treg and CD4+CD25+FOXP3+Treg in CD4+T cells in observation group were significantly higher than those in control group （P<0.05）. After 3 months of treatment， the levels of interleukin-17 （IL-17） and interleukin-22 （IL-22） in the skin lesion area in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）， and the levels? in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. After 3 months of treatment， the areas of white spot in the two groups was significantly lower than that before treatment （P<0.05）， and the area of white spots in observation group was significantly lower than that in control group （P<0.05）. The recolor rate in observation group was significantly higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion Tacrolimus ointment combined with 308nm monochromatic excimer light has a significant efficacy in treating adult facial vitiligo. It can regulate the immune function of body， improve the inflammatory response in skin lesion area， shorten the area of white spots， and increase the recolor rate.

Key words： tacrolimus ointment; 308 nm monochromatic excimer light; adult; facial; vitiligo

白癜風(fēng)屬于一種頑固性色素脫失性皮膚病，由內(nèi)外因素導(dǎo)致自體免疫紊亂，可介導(dǎo)黑素細胞凋亡，抑制黑素細胞功能，最終引起皮膚組織表皮色素脫失[1]。白癜風(fēng)皮損好發(fā)于頭面部、頸部，不僅會降低患者面容美觀度，還可影響其心理健康，給自身及家庭造成巨大壓力，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[2]。目前，局部用藥、光療、手術(shù)及系統(tǒng)用藥是治療白癜風(fēng)的主流，但都難以根除白癜風(fēng)，且極易復(fù)發(fā)，為此尋找相對穩(wěn)定、高效的治療方案顯得十分重要[3]。他克莫司軟膏可局部外涂于白癜風(fēng)皮損處，具有不良反應(yīng)少、耐受性良好、可持續(xù)使用等優(yōu)點，但單一治療的效果不佳[4]。有文獻指出，308 nm準(zhǔn)分子光能促使白癜風(fēng)皮損處T細胞凋亡，定位更準(zhǔn)確、穿透力更強、安全性高，聯(lián)合局部用藥可進一步提高治療白癜風(fēng)的療效[5]。本文將以上兩種治療手段聯(lián)合應(yīng)用于66例成人面部白癜風(fēng)患者治療中，探討其療效對及皮膚外觀的影響，現(xiàn)將結(jié)果進行敘述。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：遴選2018年8月-2019年8月在筆者醫(yī)院收治的132例成人面部白癜風(fēng)病例，納入本次前瞻性、隨機平行、對照研究中，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并開展試驗。132例患者依照就診時間依次排序，由電腦隨機生成隨機數(shù)字表，并依照1：1分組比例分為對照組和觀察組，每組66例。兩組一般資料基礎(chǔ)值對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《白癜風(fēng)臨床分型及療效標(biāo)準(zhǔn)（2003年修訂稿）》[6]對白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為穩(wěn)定期，病損位于面部，綠豆至手掌大者;年齡在18～60歲者;近2個月內(nèi)未接受相關(guān)治療者;臨床病歷資料完整，能配合試驗要求完成治療和隨訪者;簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：瘢痕體質(zhì)者;重要臟器功能障礙者;皮損合并其他類型的皮膚病者;合并黑素瘤者;貧血者;皮膚腫瘤者;合并自身免疫性疾病者;精神系統(tǒng)疾病或認知功能障礙者;既往青光眼、白內(nèi)障病史;紫外線過敏史;對本研究藥物存在禁忌證者;妊娠、哺乳期者。

1.3 方法

1.3.1 對照組：給予0.1%他克莫司軟膏[國藥準(zhǔn)字J20140148，安斯泰來制藥（中國）有限公司]治療，早晚各1次，均勻涂抹于皮損區(qū)，治療周期為3個月。

1.3.2 觀察組：在對照組的用藥基礎(chǔ)上給予308 nm準(zhǔn)分子光療，應(yīng)用產(chǎn)自美國PhotoMedex公司的威峰VTRACTM型308 nm準(zhǔn)分子光治療儀。先測定皮膚最小紅斑量（MED）值，設(shè)定70% MED值為初始照射劑量，波長308 nm，離皮損區(qū)1.5 cm進行照射。若無紅斑反應(yīng)，則每次遞增10%照射劑量;若出現(xiàn)紅斑、瘙癢癥狀則沿用初始劑量，直至皮損處耐受;若出現(xiàn)疼痛性紅斑或水皰則停止照射，待皮膚正常則繼續(xù)治療，照射劑量相比上次減少20%。每周照射2次，直至白斑面積消退至80%以上，則改為每周照射1次，治療周期為3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效判定：參照《黃褐斑和白癜風(fēng)診療標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）》[7]對白癜風(fēng)療效評估標(biāo)準(zhǔn)。依照患者面部白斑消失情況和皮膚復(fù)色程度進行療效判定，分為治愈（白斑全部消失，膚色基本恢復(fù)正常）、顯效（白斑有明顯消退，復(fù)色皮損面積在50%以上）、有效（白斑有所消退，復(fù)色皮損面積在10%～49%）及無效（以上標(biāo)準(zhǔn)均未達標(biāo)甚至病情加重）4個等級，記錄治療3個月后的臨床總有效率。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能指標(biāo)：選擇治療前及治療3個月后的清晨，采集兩組空腹靜脈血置于EDTA抗凝管中，并冷藏儲存于4℃冰箱。應(yīng)用流式細胞儀檢測血清T細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+占全部T細胞亞群比例;免疫熒光法檢測調(diào)節(jié)性T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占CD4+ T細胞比例。

1.4.3 皮損區(qū)炎癥因子：于治療前及治療3個月后，用BY-Ⅱ型白癜風(fēng)治療儀對兩組患者皮損區(qū)進行負壓吸皰1～2 ml，設(shè)置溫度為43℃，負壓為45 kPa，采用3 000 r/min離心20 min，分離上清液，置于-40℃冰箱備檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定皮損處白介素-17（IL-17）、白介素-22（IL-22）水平。

1.4.4 皮膚外觀情況：于治療前及治療3個月后，應(yīng)用目測估算兩組白斑面積;評估兩組治療3個月后的面部色素恢復(fù)程度，復(fù)色率=（恢復(fù)正常皮膚面積/白斑面積）×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進行分析，計量資料采用（xˉ±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析;計數(shù)資料采用構(gòu)成比、率表示，組間構(gòu)成比比較采用卡方檢驗，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗。統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗，差異顯著性水平為α=0.05。

2? 結(jié)果

2.1 兩組面部皮損療效對比：觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后的T細胞及調(diào)節(jié)T細胞變化：治療3個月后，兩組T細胞亞群中CD8+占比顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組調(diào)節(jié)T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占CD4+T細胞比例顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組的T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占CD4+T細胞比例顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后的皮損區(qū)IL-17和IL-22水平對比：治療3個月后，兩組皮損區(qū)IL-17和IL-22水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后的白斑面積和復(fù)色率對比：治療3個月后，兩組白斑面積顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組的白斑面積顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組的復(fù)色率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3? 討論

白癜風(fēng)治療方法眾多，主要涉及光化學(xué)療法、外科表皮移植、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、中醫(yī)中藥及光治療等[8]。但白癜風(fēng)治療周期漫長，且極易復(fù)發(fā)，故需尋找一種相對高效、穩(wěn)定的治療策略。

他克莫司軟膏屬于新型免疫抑制劑，作用機制可能是通過對鈣調(diào)磷酸酶活性起到拮抗效應(yīng)，能對T細胞活化起到阻礙作用，并抑制相關(guān)細胞因子大量產(chǎn)生和分泌，達到強化酪氨酸酶活性表達，提高黑色素生成量的目的，可持續(xù)應(yīng)用于白癜風(fēng)治療中，不會造成皮膚變薄或阻礙膠原蛋白合成，不良反應(yīng)少[9]。但臨床單一用于白癜風(fēng)治療起效慢，整體效果不甚理想。

308 nm準(zhǔn)分子光療是近年新興的醫(yī)療美容手段，具有定位精準(zhǔn)、起效快、康復(fù)時間短、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，可將小光斑精準(zhǔn)定位于皮損處，在不傷害周圍正常皮膚的同時，起到同中波紫外線相仿的生物學(xué)效應(yīng)，對皮損浸潤的病理性T淋巴細胞起到凋亡效應(yīng)，以促進角質(zhì)細胞合成，并調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子，糾正免疫功能紊亂，進而刺激黑素細胞向外周毛囊外聚集，促使表皮色素脫失部位黑素生成量提高，達到改善白斑皮膚的目的[10]。

本研究中將他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療用于66例成人面部白癜風(fēng)病例（觀察組）中，其臨床總有效率可達83.33%，較單純308 nm準(zhǔn)分子光治療的另66例同類型病例（對照組）的63.64%相比有明顯提高。尚智偉等[11]報道稱，上述兩種治療手段聯(lián)合治療的臨床總有效率可達81.00%，本文與其結(jié)果相似，說明本研究上述聯(lián)合治療方案治療成人面部白癜風(fēng)療效確切。

目前，白癜風(fēng)明確的發(fā)病機制并未十分闡明，但考慮與機體免疫功能紊亂有關(guān)，一旦T細胞亞群水平異常，引起機體免疫功能紊亂，可造成病灶周圍T細胞對黑素細胞起到殺傷作用，進而加重病情進展[12]。有相關(guān)文獻指出，白癜風(fēng)屬于自身免疫性疾病，患者機體內(nèi)外周血T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占T細胞CD4+比例明顯低于正常人，而T細胞亞群中CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg可有效拮抗多種免疫細胞，其高水平表達均能調(diào)節(jié)機體天然免疫和獲得性免疫，利于病情改善[13-14]。本研究結(jié)果顯示，加予他克莫司軟膏治療后，成人面部白癜風(fēng)患者機體內(nèi)調(diào)節(jié)T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占T細胞CD4+比例有明顯提高，提示本研究方案可能通過上調(diào)T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占T細胞CD4+比例，以調(diào)節(jié)患者機體免疫功能，達到改善病情的目的。

本文中他克莫司軟膏+308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合治療后，成人面部白癜風(fēng)皮損區(qū)的IL-17、IL-22的表達含量均得以降低，效果優(yōu)于單純308 nm準(zhǔn)分子光治療。IL-17、IL-22均屬于細胞因子，均主要由活性T細胞所分泌，能特異性作用于皮膚組織中多種細胞并產(chǎn)生刺激作用，促使炎性因子大量釋放，并對中性粒細胞起到聚集作用，參與細胞表面分子構(gòu)成，以改變表皮細胞增殖正常局部微環(huán)境，對黑素細胞起到損害作用，從而加重病情[15-17]。

最后，本文中上述聯(lián)合方案治療能明顯縮小白斑面積，提高復(fù)色率，成人面部白癜風(fēng)患者的皮膚外觀改善效果明顯優(yōu)于單一藥物治療，馮小燕[18]報道可支持本文論點。

綜上所述，他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療能提高成人面部白癜風(fēng)臨床有效率，其作用途徑可能是通過上調(diào)外周血T細胞亞群中CD4+CD25+Treg和CD4+CD25+FOXP3+Treg占T細胞CD4+比例，抑制皮損區(qū)的IL-17、IL-22的表達含量以調(diào)節(jié)免疫功能，抑制相關(guān)炎性因子，達到促進提高黑色素生成，縮小白斑面積，提高皮膚復(fù)色程度的目的，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域價值明確，值得推廣。

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[收稿日期]2020-09-30

本文引用格式：文曉懿，劉菊花，丁敏，等.他克莫司軟膏聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光治療成人面部白癜風(fēng)的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（6）：13-16.