天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

齊 冉 高勝男 杜桂平 林靖洋 劉國(guó)強(qiáng)*

隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的加劇，腦部疾病的發(fā)生率也隨之上升，如腦卒中、老年性癡呆等，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，也給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。我國(guó)血管性癡呆的患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率在5～9/1 000人，是繼阿爾茨海默癥之后第二常見的癡呆類疾病[2]。椎-基底動(dòng)脈供血不足是以腦干、小腦、內(nèi)耳等部位血供障礙為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，可引發(fā)嚴(yán)重的眩暈、頭暈等臨床癥狀，臨床常以改善腦缺血缺氧狀況，調(diào)節(jié)腦代謝功能為目的進(jìn)行治療[3]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天麻醒腦膠囊可改善學(xué)習(xí)記憶功能，抗血小板聚集，改善微循環(huán)、增大血腦通透性，增加腦組織的血供并防止腦組織缺血缺氧，此外，具有保護(hù)神經(jīng)，鎮(zhèn)靜催眠，抗暈鎮(zhèn)痛的作用[4]。多項(xiàng)研究均已證實(shí)天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的臨床療效[5-9]，但目前尚無(wú)對(duì)天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，因此本研究基于可獲得數(shù)據(jù)和相關(guān)臨床研究開展天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)評(píng)價(jià)，為國(guó)家醫(yī)保政策制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究角度

衛(wèi)生體系角度。

1.2 模型構(gòu)建

構(gòu)建決策樹模型評(píng)價(jià)藥品短期的成本-效果。根據(jù)干預(yù)措施由決策節(jié)點(diǎn)引出分為兩個(gè)方案分支，每個(gè)方案分支各引出兩個(gè)狀態(tài)分支，結(jié)局指標(biāo)以是否有效判斷。成本-效果分析的效果值采用有效計(jì)為1，無(wú)效計(jì)為0的方式。成本-效用分析的效果值采用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year, QALY）。見圖1。

圖1 天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的決策樹模型

1.3 干預(yù)措施

1.3.1 血管性癡呆 對(duì)照組：復(fù)方蓯蓉益智膠囊（遼源譽(yù)隆亞東藥業(yè)有限責(zé)任公司，0.3 g/粒）口服，4粒/次，3次/d。

試驗(yàn)組：天麻醒腦膠囊（云南永孜堂制藥有限公司，0.4 g/粒）口服，2粒/次，3次/d。兩組治療周期均為24周和36周。

1.3.2 椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈 對(duì)照組：通心絡(luò)膠囊（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，0.26 g/粒）口服，4粒/次，3次/d。

試驗(yàn)組：天麻醒腦膠囊（云南永孜堂制藥有限公司，0.4 g/粒）口服，2粒/次，3次/d。兩組治療周期均為4周。

1.4 成本的確定

由于依托研究為隨機(jī)對(duì)照研究，除藥品成本外，其他成本兩組保持一致，故忽略不計(jì)，只考慮藥品成本，兩組干預(yù)措施的治療成本根據(jù)治療周期、用法用量和藥品價(jià)格計(jì)算。藥品價(jià)格來(lái)源于藥智網(wǎng)（https://db.yaozh.com/），根據(jù)各省正在執(zhí)行中的掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的最小單位價(jià)格中位價(jià)確定。天麻醒腦膠囊價(jià)格為0.99元/粒；通心絡(luò)膠囊價(jià)格為0.88元/粒；復(fù)方蓯蓉益智膠囊為2.09元/粒。

1.5 效果的確定

1.5.1 血管性癡呆 效果數(shù)據(jù)來(lái)源于陳維等[4]的一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，因簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini mental status examination, MMSE）量表是血管性癡呆效果評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，因此本研究采取兩組MMSE量表評(píng)分治療前后改善值進(jìn)行效用值計(jì)算，以此進(jìn)行成本-效用分析。效用值根據(jù)以下公式計(jì)算：Utility=0.098 2+0.029 8×MMSE[5]。見表1。

表1 兩種治療方案治療血管性癡呆患者的MMSE 評(píng)分值(分,±s)

表1 兩種治療方案治療血管性癡呆患者的MMSE 評(píng)分值(分,±s)

組別 治療前 治療24周 治療36周 對(duì)照組 18.38±3.70 23.34±3.83 24.24±4.09 試驗(yàn)組 18.78±3.14 23.54±3.30 23.66±3.63

1.5.2 椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈 效果數(shù)據(jù)來(lái)源于張玉紅[6]開展的一項(xiàng)RCT研究，效果指標(biāo)為臨床有效率。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂。具體效果值見表2。由于本研究時(shí)限不足一年，因此無(wú)需對(duì)成本和效果進(jìn)行貼現(xiàn)。

表2 兩種治療方案治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈患者的效果值

1.6 不確定性分析

由于研究條件的限制和數(shù)據(jù)缺陷的原因，評(píng)價(jià)結(jié)果往往存在不確定性[9]，本研究中，成本參數(shù)根據(jù)藥智網(wǎng)藥品的各省中標(biāo)價(jià)上下限值確定變動(dòng)范圍，若無(wú)上下限值，則假設(shè)成本上下波動(dòng)范圍為20%，服從Gamma分布；假設(shè)效果參數(shù)上下波動(dòng)范圍為10%，服從Beta分布；MMSE上下波動(dòng)范圍根據(jù)文獻(xiàn)中標(biāo)準(zhǔn)差設(shè)定，服從Gamma分布。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆，當(dāng)治療周期為24周時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療成本低、效果高，ICER= -781 442.95元/QALY＜0；當(dāng)治療周期為36周時(shí)，成本低，ICER= 2 604 809.84元/QALY，明顯高于意愿支付（willing to pay, WTP）閾值（216 000元/ QALY）。天麻醒腦膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，治療成本低、效果高，ICER= -1 724.8元。見表3。

表3 天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 對(duì)天麻醒腦膠囊和復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆24周和36周的成本-效果分析基礎(chǔ)結(jié)果影響最大的因素分別為天麻醒腦膠囊治療前的MMSE值和治療后的MMSE值；對(duì)天麻醒腦膠囊和通心絡(luò)膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足眩暈的成本-效果分析基礎(chǔ)結(jié)果影響最大的因素是通心絡(luò)膠囊的臨床有效率。見圖2～4。

圖2 天麻醒腦膠囊vs復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆24周的颶風(fēng)圖

圖3 天麻醒腦膠囊vs復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆36周的颶風(fēng)圖

圖4 天麻醒腦膠囊vs通心絡(luò)膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足眩暈的颶風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析 由散點(diǎn)圖可知，當(dāng)WTP為216 000元時(shí)，天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆，治療 周期為24周時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率為85.8%，治療周期為36周時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率為90.1%。由成本-效果可接受曲線可知，若患者WTP在0～10 000元變動(dòng)，患者對(duì)天麻醒腦膠囊的可接受概率始終高于通心絡(luò)膠囊。見圖5～7。

圖5 天麻醒腦膠囊vs復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆（24周）成本-效果散點(diǎn)圖

圖6 天麻醒腦膠囊vs復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆（36周）成本-效果散點(diǎn)圖

圖7 天麻醒腦膠囊vs通心絡(luò)膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足眩暈的成本-效果可接受曲線

3 討論

血管性癡呆是指由各類腦血管疾病引起，以癡呆為主要表現(xiàn)的腦功能衰退性疾病[10]。除血管性癡呆外困擾中老年的腦血管疾病還有椎-基底動(dòng)脈供血不足，該病常伴眩暈癥狀，病情加重可增加患者痛苦[11]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)隨著人們生活節(jié)奏加快，工作壓力增大，不良生活方式增多，血管性疾病發(fā) 病率上升，起病年齡下降[12]。多項(xiàng)研究均已證實(shí)天麻醒腦膠囊治療以上疾病的療效性和安全性[13-15]，檢索發(fā)現(xiàn)目前尚無(wú)對(duì)天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的經(jīng)濟(jì)性探討的研究，因此本研究對(duì)天麻醒腦膠囊治療血管性疾病進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，分別如下：1）天麻醒腦膠囊和復(fù)方蓯蓉膠囊對(duì)比治療血管性癡呆；2）天麻醒腦膠囊和通心絡(luò)膠囊對(duì)比治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈。

天麻醒腦膠囊治療血管性疾病，主要圍繞以上兩種疾病。根據(jù)天麻醒腦膠囊的臨床證據(jù)檢索結(jié)果，天麻醒腦膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈文獻(xiàn)有3篇，分別為與中藥湯劑、中醫(yī)理療和通心絡(luò)膠囊對(duì)比，在陽(yáng)性對(duì)照藥優(yōu)選國(guó)家基本藥物或醫(yī)保藥物的基礎(chǔ)上，選取天麻醒腦膠囊和通心絡(luò)膠囊進(jìn)行對(duì)比；天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆，根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量，選取最新的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、大樣本量的RCT研究數(shù)據(jù)作為依托數(shù)據(jù)，陽(yáng)性對(duì)照藥為復(fù)方蓯蓉益智膠囊。

研究顯示，與復(fù)方蓯蓉益智膠囊相比，天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆，當(dāng)治療周期為24周時(shí)，成本低（997.92元vs 4 213.44元），效果高（0.335 4 QALYs vs 0.331 3 QALYs），ICER＜0，當(dāng)治療周期為36周時(shí)，成本低（1 496.88元vs 6 320.16元），效果略低（0.504 4 QALYs vs 0.506 2 QALYs），ICER= 2 604 809.84元/QALY，明顯高于WTP（2020年3倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為216 000元）；天麻醒腦膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈，與通心絡(luò)膠囊對(duì)比，成本低（166.32元vs 295.68元），效果高（87.5% vs 80.0%），ICER＜0。敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)WTP為216 000元時(shí)，天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆，治療周期為24周時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率為85.8%，治療周期為36周時(shí)具有經(jīng)濟(jì)性的概率為90.1%。由成本-效果可接受曲線得知，若患者WTP在0～10 000元變動(dòng)，患者對(duì)天麻醒腦膠囊的可接受概率始終高于通心絡(luò)膠囊。說(shuō)明天麻醒腦膠囊與復(fù)方蓯蓉益智膠囊相比治療血管性癡呆具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；天麻醒腦膠囊與通心絡(luò)膠囊相比治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)；敏感性分析顯示結(jié)果具有穩(wěn)健性，支持基礎(chǔ)分析結(jié)果。

本研究存在以下局限性：天麻醒腦膠囊循證證據(jù)質(zhì)量不高，文獻(xiàn)較少，可依托的數(shù)據(jù)不全，質(zhì)量低；由于數(shù)據(jù)缺失，模型參數(shù)變動(dòng)范圍無(wú)法全部根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定；缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)。因此，應(yīng)廣泛性地對(duì)天麻醒腦膠囊進(jìn)行大樣本量、質(zhì)量級(jí)別高的臨床研究，以進(jìn)一步佐證天麻醒腦膠囊治療血管性疾病的經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述，天麻醒腦膠囊治療血管性癡呆與復(fù)方蓯蓉益智膠囊相比具有明顯的經(jīng)濟(jì)性；天麻醒腦膠囊治療椎-基底動(dòng)脈供血不足性眩暈，與通心絡(luò)膠囊相比具有明顯的經(jīng)濟(jì)性。