高原地區翼狀胬肉相關危險因素分析及預測模型的建立

張曉英，晏 鑫，關瑞娟，李 凌

0 引言

翼狀胬肉是一種常見的眼表疾病，由于慢性炎癥的刺激，局部球結膜纖維血管組織呈三角形增生，并侵入角膜，因其形狀與昆蟲翅膀相似故而得名。翼狀胬肉發病的具體原因尚不明確，目前較為認可的是長時間紫外線暴露及結膜的慢性炎癥引起[1]。研究顯示在低緯度地區翼狀胬肉的患病率明顯高于高緯度地區，特別是在戶外工作人員中顯著增加[2]。截止2016年，中國40歲以上人群的總體翼狀胬肉患病率為13.4%，農村翼狀胬肉患病率為15.3%,高于城市的4.0%[3]。高原地區具有獨特的地理環境，如缺氧、紫外線強度等，因此高原地區翼狀胬肉的患病率及危險因素可能不同于平原地區。且目前少有對于高原地區翼狀胬肉患病率、危險因素及預后的研究。因此，我們對高原地區(平均海拔3000m)進行翼狀胬肉危險因素的研究，并建立預測模型。

1 對象和方法

1.1對象本研究采用整群隨機抽樣的方法，于2020-06/2021-06隨機抽取青海省同德縣部分村鎮(平均海拔3000m)居民。納入標準:(1)生活在平均海拔3000m地區的長住居民(10a以上)；(2)未合并慢性腎功能衰竭、急性心肌梗塞、心力衰竭等嚴重全身并發癥的患者。排除標準：(1)患有眼科其他眼部疾病需要治療的患者;(2)長期配戴隱形眼鏡及滴用眼藥水的患者;(3)有慢性過敏性結膜炎或結膜炎反復發作史的患者;(4)患有全身風濕免疫性疾病、結締組織組織病的患者。診斷標準：依據《眼科學》第三版[4]標準進行診斷：(1)無眼角膜潰瘍或創傷史，與附近結膜無組織黏連；(2)單眼或雙眼瞼裂區肥厚的球結膜及其下的纖維血管組織呈三角形向角膜侵入，檢查見瞼裂區呈翼狀的纖維血管組織侵入角膜即可診斷。本研究嚴格按照整群隨機抽樣的方法進行，確保當地居民理解并配合，參與調查的人員均簽署知情同意書。本研究經青海省人民醫院倫理委員會審查并批準，并嚴格遵守《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

1.2.1研究設計本研究應用樣本量計算公式進行樣本量的估算：n=μ2P(1-P)/δ2,取P為3.68%，μ為1.96(可信度95%)，δ為0.02(允許誤差2%)，求得n=340。設抽樣作用系數為4，所需樣本人數為1360。

1.2.2調查方法由所在社區負責人逐一告知具體調查地點、時間；采用現場調查的方式，完成眼部檢查及個人信息登記。調查小組由2名眼科副主任醫師及2名眼科護士組成。調查地點集中于社區、鎮衛生中心、村委會。2名眼科護士對每位參與者進行問卷調查，問卷內容包括：年齡(歲)、居住年限(a)、日照時間(h/d)、文化程度、性別、民族、吸煙史(≥10a)、飲酒史(≥10a)、高血壓、糖尿病、高血脂，收集個人基本信息和相關病史的詳細資料。副主任醫師對每位參與者進行眼部檢查。最后，核實調查問卷和檢查結果記錄單。

依據《內科學》第九版[5]標準進行診斷：高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg；糖尿病：典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質量下降)加上隨機血糖≥11.1mmol/L；空腹血糖(FBG)≥7.0mmol/L；高血脂：TC≥5.20mmol/L,TG≥1.70mmol/L,HDL-C<1.0mmol/L,LDL-C≥3.4mmol/L，其中前3項中任意1項符合即可確診。

統計學分析：使用Graphed Prism(圖形棱鏡)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，對年齡進行評估。根據ROC曲線確定臨界值。使用SPSS25.0軟件分析，計數資料使用χ2檢驗進行單因素分析，對單因素分析中有統計學意義的因素進行多因素Logistic回歸分析，以P<0.05作為差異具有統計學意義。使用Graphed Prism繪制翼狀胬肉的獨立危險因素的諾莫圖。使用R3.5.2對翼狀胬肉的危險因素建立諾莫評分體系，即根據各個因素對翼狀胬肉的影響權重合理賦分，并給出翼狀胬肉的得分臨界值。同時，基于諾模圖中相關危險因素，使用R軟件繪制決策曲線(DCA)及臨床影響曲線。

2 結果

2.1翼狀胬肉患病率本研究實際調查人數為1514人，翼狀胬肉患者為210人，總體檢出率為13.87%。

2.2翼狀胬肉影響因素分析采用Graphed Prism繪制ROC曲線，對年齡、居住時間、日照時間進行ROC曲線分析，ROC曲線顯示：年齡>43歲則有可能發生翼狀胬肉，符合率為56.4%，具有統計學意義(P<0.05)；居住年限>45a則有可能發生翼狀胬肉，符合率為57.7%，具有統計學意義(P<0.05)；日照時長>4h/d則有可能發生翼狀胬肉，其符合率為59.5%，具有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 納入研究對象的年齡和居住時間及日照時間ROC曲線分析。

2.3納入研究對象的一般資料納入研究對象的一般資料見表1。

表1 納入研究對象的一般資料

2.4影響翼狀胬肉患病的單因素分析本研究實際調查人數為1514人，翼狀胬肉患者為210人，無翼狀胬肉1304人。根據單因素分析結果顯示兩組間年齡、居住年限、日照時間、吸煙史、飲酒史、性別、高血壓、高血脂、糖尿病差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 影響翼狀胬肉患病的單因素分析結果 人(%)

2.5影響翼狀胬肉患病的Logistic回歸分析Logistic回歸分析得出：年齡、居住年限、日照時間、吸煙史、飲酒史、性別、高血壓、高血脂、糖尿病是影響翼狀胬肉患病的危險因素。其中日照時間(>4h/d)是翼狀胬肉最危險的因素(OR:6.215，95%CI：4.008～9.636，P<0.001)；其次是年齡(>43歲)(OR:5.348,95%CI：2.06～13.88，P=0.001)，見表3。

表3 影響翼狀胬肉患病的Logistic回歸分析

2.6建立翼狀胬肉預測模型根據上述翼狀胬肉的相關危險因素Logistic回歸分析結果，繪制諾莫圖見圖2。運用年齡(>43歲)、居住年限(>45a)、日照時間(>4h/d)、性別(男)、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高血脂因素建立翼狀胬肉的預測評分圖，見圖3。諾莫圖對應評分機體體系，見表4。

表4 諾莫圖對應評分體系

圖2 諾莫圖。

諾莫圖分析法：例如，某患者年齡62歲，患有高血壓和高血脂，吸煙且飲酒，居住年限為50a，日照時長為5h/d，那么這例患者的翼狀胬肉發生率評分為：91(年齡)+23(高血壓)+23(高血脂)+37(吸煙)+46(飲酒)+23(居住時長)+100(日照時長)=343；將343分帶入到以上翼狀胬肉諾莫圖中，根據刻度找對應的翼狀胬肉發生率。從圖3可以清晰看到，得分343分的患者，出現翼狀胬肉的可能性為80%～85%。

圖3 翼狀胬肉諾莫評分圖。

2.7諾莫評分體系預測翼狀胬肉檢出率的準確性驗證為了驗證該評分體系的準確性，我們繪制了校準圖、診斷ROC曲線、決策曲線(decision curve analysis, DCA)、臨床影響曲線，見圖4。由校準圖得知：翼狀胬肉患病率的預測結果和對角線基本貼合在一起，表示預測結果準確(圖4A)；由ROC診斷曲線(圖4B)得知：諾莫評分對胬肉的診斷價值曲線下面積達到73.7%，具有顯著的診斷意義(P<0.05)。由DCA(圖4C)得知：當使用諾莫預測評分體系時，預測翼狀胬肉患病率的準確性高于任意單一指標進行預測；由臨床影響曲線(圖4D)得知：本預測模型的閾概率為60%，當閾概率>60%時，預測翼狀胬肉患病的人數與實際患病的人數完全吻合。將諾莫評分按臨界值得出的預測結果與真實胬肉結果進行比較，得出預測結果與真實結果一致率達到(1275+35)/1514=86.53%(表5)。

表5 預測模型的真實性比較 人

圖4 諾莫評分體系預測翼狀胬肉檢出率的準確性驗證 A:校準圖;B:翼狀胬肉的診斷ROC曲線;C:決策曲線;D:臨床影響曲線。

3 討論

本研究首次對高原地區青海省同德縣(平均海拔3000m)地區進行翼狀胬肉的患病率及相關危險因素進行調查。得出結果如下：實際調查人數為1514人，翼狀胬肉患者為210人，總體患病率為13.87%。

本研究發現日照時間越長，患翼狀胬肉的風險就越高(OR:6.215，95%CI：4.008～9.636，P<0.001)，這可能與過量紫外線會損傷結膜組織相關[6-7]，而高原地區地表紫外線強度大，對結膜的損傷也就更強，這與其他學者的研究結果相似[8-9]。另有研究提出紫外線可以誘導凋亡抑制蛋白上調，從而增強翼狀胬肉上皮細胞的細胞活力和侵襲力[10]。其次是，當年齡>43歲時，患翼狀胬肉的風險顯著增加(OR:5.348,95%CI：2.06～13.88，P=0.001)，這與其他學者的研究結果一致[11-12]，由于年齡會導致整個機體生理狀況改變，故無法推測內在機制。在高原地區居住時長也是翼狀胬肉的危險因素之一[13-14]，居住年限大于45a的翼狀胬肉發生率是居住年限45a以內的1.524倍(OR:1.524,95%CI：1.046～2.222，P=0.028)，這可能不僅由于高原地區紫外線強度更大，且長期處于缺氧環境中所致，有研究提出缺氧會提高缺氧誘導因子(HIF-1α)的表達，從而提高其下游的血管內皮生長因子(VEGF)的表達及敏感性，從而促進了翼狀胬肉組織中纖維血管的增殖[15]。本研究發現吸煙史和飲酒史也是翼狀胬肉發生的危險因素。吸煙患者翼狀胬肉的風險是非吸煙者的1.96倍(OR:1.96,95%CI：1.153～3.331，P=0.013)，飲酒者是非飲酒者患翼狀胬肉風險的2.295倍(OR:2.295,95%CI：1.108～4.752，P=0.025)，這與其他學者的研究結果相似[16-17]，但目前尚未有明確的研究表明吸煙和飲酒會導致翼狀胬肉的患病風險增加，這可能由于多種因素共同作用的結果。本研究還發現高血壓、糖尿病、高血脂均為翼狀胬肉的危險因素，這可能是由于長期高血壓、高血脂及高血糖狀態時刺激眼表局部毛細血管損傷，引起免疫系統上調炎癥細胞因子水平，導致長期慢性炎癥[18-19]，而目前已有大量研究表明炎癥與翼狀胬肉具有直接的關系[20-21]，也可能是由于這些基礎疾病影響了全身的內環境穩定而導致。另外，本研究還發現女性患翼狀胬肉的風險大于男性(OR:0.51,95%CI：0.365～0.711，P<0.001)，目前尚無明確的證據表明性別因素會導致翼狀胬肉發病率上升，而我們的研究結果與部分學者的研究一致[22-23]。而部分學者表示性別與翼狀胬肉的發生沒有明顯的相關性[24]。

本研究首次引入DCA，對翼狀胬肉預測模型的凈獲益情況進行分析，得出諾莫評分效益顯著高于任何一種危險因素。以50%作為閾概率割點，當閾概率>50%時，預測的翼狀胬肉患病人數和實際患病人數基本一致，這充分說明了本預測模型的準確性和臨床應用中的價值。

在調查過程中，我們對所有的人進行翼狀胬肉的健康教育，為翼狀胬肉的防治工作奠定了基礎。本研究存在一定的局限性，未能對海拔高度進行定量分析，也未能與平原地區進行比較。希望在未來可以進行更詳細、更廣范圍、不同地域的進一步研究。

年齡>43歲、高原地區居住年限、日照時間、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂是翼狀胬肉的危險因素。尤其要注意年齡>43歲并且陽光暴露時間長的人群。本預測模型可對翼狀胬肉進行準確預測，為臨床醫師對其早期干預提供了理論依據。