重組人尿激酶原聯合依諾肝素治療急性ST段抬高型心肌梗死的有效性和安全性研究

翟曉娟,李莉,郭任維，高勝利，李建國，任艷琴

1.山西省汾陽醫院心內科，汾陽 032200；2.山西醫科大學汾陽學院生理教研室

重組人尿激酶原(pro-UK)是特異性的纖溶酶原激活劑，主要作用于血栓部位的纖維蛋白，具有溶栓特異性，對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)具有較好的臨床療效，血管再通率達到80%以上，出血風險小[1]。Ⅳ期臨床試驗證實，重組人尿激酶原聯合普通肝素靜脈溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死，高效且安全[2]。而《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南:2019》 中推薦依諾肝素(Ⅰ，A)可用于STEMI靜脈溶栓前后的抗凝治療[3]。依諾肝素是母代肝素通過苯甲酯β消除化學鍵裂解而成的低分子肝素，其活性作用位點為1，6-脫水環狀結構，有別于其他低分子肝素的藥理學特性，其半衰期比其他低分子肝素長，生物利用度高，約為100%。更重要的是，與普通肝素相比，無須監測活化凝血時間(ACT)或部分凝血活酶時間(APTT)，簡便易行[4-5]。但目前尚無pro-UK聯合依諾肝素治療STEMI的臨床數據。為此,山西省7家醫院聯合以pro-UK聯合依諾肝素對STEMI患者進行溶栓治療，觀察其有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年8月至2020年2月，山西省7家醫院發病12 h內的急性STEMI患者118例為研究組，男95例，女23例；年齡(56.2±7.5)歲；均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南：2019》的診斷標準，并符合靜脈溶栓治療及排除標準[3]。對照組為2012年至2015年參加pro-UK Ⅳ期臨床試驗STEMI患者1 851例，入選及排除標準同上，男1 522例，女329例；年齡(58.2±6.6)歲。對照組吸煙者比例高于研究組，差異有統計學意義(P<0.05)。除吸煙史外，2組患者性別、年齡、體重指數、疾病史、經皮冠狀動脈介入手術(PCI)史、發病時間、心肌梗死部位構成比、心功能構成比比較，均差異無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 研究組：患者確診STEMI后立即給予負荷量阿司匹林300 mg、硫酸氫氯吡格雷300 mg；溶栓方案：給予pro-UK 20 mg+0.9%氯化鈉注射液10 mL 靜脈注射3 min，pro-UK 30 mg+0.9%氯化鈉注射液90 mL 靜滴30 min；抗凝方案：溶栓前30 min內依諾肝素30 mg 靜脈注射，15 min 后1 mg/kg 皮下注射(最大劑量不超過100 mg)，繼以每12 h皮下注射1次，用至出院(不超過8 d);其他治療由醫生根據病情決定。

對照組：除抗凝用普通肝素(溶栓前肝素60 U/kg靜脈注射，繼以12 U·kg-1·h-1靜滴，維持APTT在50～70 s，靜脈肝素維持48 h)外，其他治療同研究組。

1.3 觀察指標 溶栓前急查血常規、凝血系列、血電解質、尿素、肌酐、血糖、二氧化碳結合力、心肌酶、肌紅蛋白、肌酸肌酶同工酶、肌鈣蛋白Ⅰ等；入院10 min內完成首份18導聯心電圖，溶栓后每半小時復查心電圖至2～3 h；發病后12、14、16、18 h分別抽血化驗心肌酶；觀察住院期間出血情況及并發癥；臨床評估梗死相關血管間接再通情況；溶栓后3～24 h行冠狀動脈造影(CAG)檢查，梗死相關血管心肌梗死溶栓試驗血流分級(TIMI) 2～3級判斷為直接再通。

2 結果

2.1 再通情況 研究組間接再通率85.6%，對照組為85.4%，2組差異無統計學意義(P>0.05)。研究組中68例(57.6%)溶栓后3～24 h行CAG檢查，梗死相關血管TIMI 2～3級血流者為46例(67.6%)，對照組中229例(12.4%)行CAG檢查，TIMI 2～3級血流者為153例(66.8%)，2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組梗死相關血管再通情況比較

2.2 出血情況 研究組溶栓后皮膚黏膜出血5例，消化道出血2例，血痰+血尿1例，均為輕微出血(6.8%)，都發生在溶栓24～48 h內，無一例顱內出血及其他嚴重出血。與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組出血情況比較[例(%)]

2.3 溶栓后主要心血管和死亡事件 研究組梗死后心絞痛2例(1.69%)，無再梗死及再閉塞/緊急血運重建病例；與對照組比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。研究組死亡5例(4例為廣泛前壁心肌梗死，1例為下后壁右室心肌梗死；死亡原因4例為心臟驟停，1例為休克)，病死率4.24%；與對照組4.48%比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組主要心血管事件和死亡情況比較[例(%)]

3 討論

早期再灌注治療是STEMI治療的關鍵，對改善預后、防治并發癥至關重要。再灌注治療始終追求的目標為早期、完全、持續心包臟層血管再通以及微血管灌注恢復,以降低病死率、再梗死率、縮小梗死范圍及改善左心室功能為目標，是STEMI患者治療的基石[6-9]。近年來PCI治療STEMI的比例不斷增高，但在不具備急診PCI條件的基層醫院，當轉運時間超過120 min時，或者有PCI條件的醫院導管室占臺時間超過120 min時，“靜脈溶栓”就成為STEMI的首選治療[10]，而早期肝素化可阻止血栓的發展，有利于血管再通或再灌注[11]。

pro-UK是特異性纖維蛋白溶解劑，普通肝素與pro-UK Ⅳ期臨床試驗聯合用于STEMI患者溶栓治療，間接再通率85.4%、直接再通率66.8%[2]。與普通肝素比較，依諾肝素具有以下藥效學特性：①抗凝作用穩定，抗凝效果呈明顯的劑效關系，不需要定期監測抗凝強度；②抗凝作用具有可預測性；③肝素誘導的血小板減少癥發生率低；④對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優于普通肝素等[12]。溶栓前30 min內30 mg靜脈注射+15 min后1 mg/kg皮下注射的方法，既縮短起效時間又提高抗凝效應，被STEMI診治指南作為靜脈溶栓治療的ⅠA類推薦。

Ⅳ期臨床試驗研究[2]表明，pro-UK的纖維蛋白溶解療法有效且安全，在1 580例患者中觀察到成功的臨床再灌注(85.4%)，pro-UK溶栓治療后24 h內，具有ST段抬高的導聯數目和ST段抬高的幅度均顯著降低，出血并發癥發生率極低，它為STEMI患者提供了替代治療選擇，尤其是在無法及時提供直接PCI的環境中，最常見的出血并發癥是皮下或黏膜出血，顱內出血的發生率低至0.32%[2]。有研究表明，與普通肝素比較，依諾肝素聯合 rt-PA靜脈溶栓治療STEMI患者安全有效，能更早開通梗死相關血管，改善左心室功能，不增加出血并發癥[13]。本研究顯示，pro-UK聯合依諾肝素治療STEMI的間接再通率85.6%、直接再通率67.6%，與Ⅳ期臨床試驗差異無統計學意義，出血并發癥、病死率差異無統計學意義，因此pro-UK聯合依諾肝素用于STEMI患者溶栓治療同樣高效、安全，因其用法簡便且無須監測ACT或APTT，更易臨床實施[14]。

斑塊破裂或斑塊侵蝕導致冠狀動脈內血栓形成，導致冠狀動脈阻塞和STEMI。早期恢復阻塞冠狀動脈的血流是治療的主要手段，可以通過溶栓治療或直接經皮冠狀動脈介入治療(P-PCI)或這2種方式而實現[15]。本研究顯示，溶栓治療的時間優勢加PCI治療的效果優勢，既能縮短心肌總缺血時間挽救瀕死心肌，又能擴大后續PCI治療的時間窗，及時處理殘余狹窄，保證充分持續的血管再通，減少梗死后心絞痛及再梗死、再閉塞的風險。

本研究中研究組梗死后心絞痛、再梗死、再閉塞的比例明顯低于對照組，與溶栓后行冠狀動脈造影比例高、及時處理梗死相關血管殘余狹窄有關。有研究表明，先溶栓再PCI治療甚至比直接PCI治療獲得了更優異的心包臟層和心肌再灌注水平，臨床硬終點也有改善趨勢[16]。本研究說明，pro-UK聯合依諾肝素治療STEMI具有安全的特點，且用法簡便，可以在臨床中推廣使用。溶栓后24 h內行CAG及PCI治療，對減少梗死后心絞痛及再梗死非常重要。