吸入型糖皮質激素對中老年中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺癌發生風險的影響

孫爽，付晗，安楊，馬琳，朱強，崔俊昌，張歆剛

中國人民解放軍總醫院第一醫學中心呼吸內科，北京 100853

隨著世界人口老齡化，癌癥負擔逐年加重。因肺癌死亡的患者占全球死亡患者的13%[1]。而隨著煙草普及和環境污染，慢性阻塞性肺疾病(COPD)成為多見的慢性疾病，死亡率較高[2]。而近年來有研究報道COPD合并肺癌在臨床上較為常見，兩者存在相關聯的發病機制。吸入型糖皮質激素(ICS)能緩解氣道炎癥，有利于病情緩解，被推薦用于中重度COPD的治療。而中重度COPD患者也是肺癌的高發群體[3]。因此，對于應用ICS的中重度COPD患者，ICS對其合并肺癌的利弊，需進一步探討。現對我院病案數據庫及COPD數據庫近10余年收集的相關病例進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月1日至2021年4月31日于我院病案數據庫及COPD數據庫中確診COPD且符合要求的患者218例，其中確診后發生肺癌有103例(COPD合并肺癌組)和未發生肺癌115例(COPD組)。完全不應用ICS的有79例，其中患癌者有49例；應用ICS累積劑量≤39.48 mg者有32例，其中患癌者16例；應用ICS累積劑量>39.48 mg者有107例，其中患癌者有39例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。兩組患者的一般資料見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：a.確診COPD者，年齡45～89歲;b.確診COPD前未患有肺癌；c.肺功能(30%

1.3 ICS暴露 ICS包括丙酸倍氯米松吸入氣霧劑、沙美特羅/替卡松氣霧劑及布地奈德/福莫特羅吸入劑等，ICS暴露是指應用累及量>39.48 mg[4]。

2 結果

2.1 兩組基本情況 兩組患者性別、年齡、飲酒、體重差異無統計學意義(P>0.05)，吸煙時間、吸煙量、COPD病程、確診年齡在兩組患者中差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者ICS暴露情況 COPD組ICS暴露比例明顯高于COPD合并肺癌組，見表2。

表2 兩組患者ICS暴露情況比較

2.3 中老年COPD患者發生肺癌的影響因素 中老年COPD患者吸煙時間≥20年、吸煙量≥280包/年、COPD 病程≥19年、確診年齡≥65歲、非ICS暴露均為發生肺癌的獨立危險因素，見表3。

表3 中老年COPD患者發生肺癌影響因素多元Cox比例風險回歸分析

2.4 ICS暴露與肺癌風險的相關性 ICS暴露與肺癌風險呈負相關性，完全不應用ICS與肺癌發生率成正相關。ICS暴露(ICS累積劑量>39.48 mg)可降低COPD患者肺癌發生的風險。見表4。

表4 ICS吸入劑量與中老年COPD患者肺癌發生率的spearman秩相關分析

3 討論

有研究顯示，中老年中重度COPD患者病程、年齡與肺癌發生有關聯[5-8]。《全球慢性阻塞性肺疾病倡議》建議，對于中重度的COPD患者，建議使用ICS治療，可改善癥狀、生活質量，并減少病情加重頻率[9]。ICS可減少COPD患者的局部和全身炎癥，具有強大的抗炎作用，同時可通過抑制炎癥基因的轉錄、上皮細胞增殖、DNA甲基化/乙酰化等抑制癌細胞生長[10]。有研究[11]顯示，ICS可通過COX-2調節前列腺素E2的產生，進而抑制吸煙者的原癌基因。并且高劑量ICS與肺癌風險降低相關[12]。本研究結果顯示,ICS可降低COPD患者患肺癌的風險。一項基于全國人群的隊列研究表明，ICS與肺癌風險呈劑量依賴負相關性，并且在調整了其他因素后發現ICS累積劑量>39.48 mg可降低肺癌發生的風險[3]。體外研究表明糖皮質激素對非小細胞肺癌細胞系具有抑制作用，已顯示出地塞米松和布地奈德對幾種肺癌細胞有生長抑制作用[13]。布地奈德使抑癌基因蛋白表達增多，從而對小鼠肺腫瘤的發生有預防作用。此外，小鼠模型中腎上腺切除已被證明可增加肺腫瘤的發生[14]。在本研究患者中，應用ICS的COPD發生肺癌風險降低，同時與劑量相關。