糖尿病對脂肪干細胞分化能力的影響

陳文嬌 劉毅

[摘要]脂肪干細胞是存在于脂肪組織中的具有自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，在創面治療和整形美容方面都已經取得了良好效果。并且，脂肪干細胞具有來源廣泛、體內含量多、免疫原性低等優點，臨床應用前景十分廣泛。但是糖尿病患者異常的體內環境可以影響脂肪干細胞的生物學特性。本文就糖尿病對脂肪干細胞分化能力的影響進行綜述。

[關鍵詞]糖尿病;脂肪干細胞;分化;生物學特性

[中圖分類號]R587.1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）05-0176-05

Effect of Diabetes Mellitus on Differentiation of Adipose Derived Stem Cells

CHEN Wenjiao，LIU Yi

（Department of Burns and Plastic Surgery & Wound Repair Surgery，the Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， Gansu，China）

Abstract： Adipose derived stem cells existing in adipose tissue are adult stem cells. Adipose derived stem cells have self-renewal and multi-directional differentiation potential，which have achieved good results in wound healing and plastic surgery. Moreover， adipose derived stem cells have many advantages， such as wide source， abundant content in vivo and low immunogenicity，so their clinical application prospect is very wide. However， the abnormal internal environment in diabetic patients can affect the biological characteristics of adipose derived stem cells. This article reviews the effect of diabetes on the differentiation of adipose derived stem cells.

Key words： diabetes mellitus; adipose derived stem cells; differentiation; biological characteristics

糖尿病是一種由胰島素分泌和（或）利用缺陷所引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。隨著人口老齡化程度的加劇，中國已經成為全球糖尿病第一大國。糖尿病及其并發癥長期威脅人類健康，現有的治療方法均不甚理想，只能解除或緩解癥狀，延緩疾病進展，不能從根本上治愈該疾病。研究者們一直致力于尋找一種安全、有效且經濟的治療方法。近年來有研究證明，干細胞在糖尿病治療方面有著積極效果，被認為是有效治療糖尿病的理想細胞類型，干細胞移植被認為是新的希望。人脂肪間充質干細胞（human Adipose mesenchymal stem cells，hADSCs）因其具有高增殖率、多向分化潛能而被看作是一個比骨髓間充質干細胞（BMSCs）更好的干細胞源。

ADSCs具有諸多優勢：脂肪組織在人體內大量存在，脂肪抽吸術創傷很小，不易造成供體部位病損，1 g脂肪組織可以分離得到5 000個干細胞，是同質量骨髓組織所得間充質干細胞的500倍[1];在分化性能上，ADSCs可以向脂肪、骨、軟骨、骨骼肌、心肌和平滑肌等中胚層組織分化，也可以向內皮細胞、上皮細胞、肝細胞、神經元細胞和胰腺細胞等非中胚層組織分化[2]。而且，與其他間充質干細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）相比，ADSCs不僅含有瘦素、脂肪細胞因子和內脂素等可調節血糖平衡的生物活性物質[3]，還具有低免疫原性和較強的免疫調節功能，并在長期體外培養過程中表現出較強的遺傳穩定性。因此，ADSCs作為治療糖尿病的種子細胞來源更具有優勢。

糖尿病患者體內長期的高血糖環境、ROS與酮體等物質增多，會對ADSCs的生物學特性產生影響[4]。有研究表明，細胞表面標志物在糖尿病患者ADSCs和非糖尿病患者ADSCs中的表達有和間充質干細胞相類似的特征，但高糖影響各種ADSCs細胞因子的表達，使其生理途徑和旁分泌功能受到損害。因此，在糖尿病環境下，ADSCs的增殖活性較低，衰老程度更高[5]，分化能力也會受到影響，移植后的存活率也更低。

1? 成脂分化

ADSCs在誘導下可以逐步分化為成熟脂肪細胞：ADSCs最先分化為脂肪細胞系，進而轉化為前脂肪細胞，最終分化為成熟脂肪細胞[6]。并且，來源于不同個體、不同部位的ADSCs分化能力有明顯差別，其具體原因尚不清楚。

在糖尿病患者中，長期高血糖會損害多個器官，包括心臟、腎臟和眼睛，還會影響血管和神經[7]。在細胞水平上，高血糖可導致多種細胞類型的損傷。目前，高血糖對ADSCs成脂分化的研究已經有很多，但是研究結果并不統一。一方面，部分研究表明，高血糖可能會增加脂肪生成。Xiao S等[8]研究比較了糖尿病患者ADSCs（dADSCs）和非糖尿病患者ADSCs（nADSCs）的生物學特性，兩種類型的ADSCs均可分化為脂肪細胞，但是dADSCs的成脂分化能力強于nADSCs，其研究結果與Cramer等[9]一致;另一方面，也有研究表明，高糖脅迫誘導ADSCs自噬、凋亡明顯，細胞內ROS水平顯著升高。糖尿病ADSCs的細胞活力明顯下降，細胞成脂分化程度明顯下降[10]。Barbagallo等[11]研究結果顯示，在2型糖尿病患者來源的細胞中，脂肪前體細胞失去了分化為成熟和功能性脂肪細胞的能力，并且，除了脂肪酸結合蛋白-4（FABP4）和DLK-1外，所有的成脂標志物在分化后的糖尿病脂肪細胞中均不表達。因此，糖尿病患者可能通過脂肪組織轉化失敗形成無功能脂肪細胞，并影響新陳代謝的脂肪因子分泌，從而導致代謝綜合征和2型糖尿病的發生。Ewa?widerska等[12]研究了高血糖對人內臟脂肪細胞（HPA-v）增殖、分化和成熟的影響。實驗結果表明，高血糖通過加速脂滴的形成，使其數量和體積增加，從而改變了HPA-v分化形態。在正常和高血糖條件下，脂質的定性和定量組成是不同的，高糖處理的細胞中脂滴數量增加。無論是在生理和高血糖條件下的脂肪生成，還是在慢性和可變血糖的脂肪生成的特定階段，CCAAT增強子結合蛋白（C/EBPα）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）基因的表達譜都發生了顯著變化。PPARγ和C/EBPα是調節脂肪沉積的兩個關鍵轉錄因子[13]，PPARγ的上調/下調通過控制脂肪沉積來調節ADSCs中的脂肪生成[14-16]。長期暴露于高糖中未分化的ADSCs上調炎癥反應（IR）基因的一個子集，并改變其啟動子組蛋白甲基化模式。細胞外葡萄糖水平升高使ADSCs中的IR基因表達程序變得敏感，而在脂肪細胞分化過程中，IR基因的表達會加劇，有利于脂肪刺激后的轉錄炎癥反應[17]。

2? 成骨分化

在骨再生中，骨髓間充質干細胞（BMSCs）起著重要作用。然而，在高糖微環境中，BMSCs的骨再生能力受到抑制，這是由于高糖條件下BMSCs的增殖和遷移能力受到抑制。大量證據表明，糖尿病會降低骨密度，增加骨折風險，影響成骨細胞的正常代謝，從而改變正常的骨再生和愈合[18-20]，骨缺損難以修復。ADSCs作為一種優秀的種子細胞替代源，研究糖尿病環境下ADSCs的成骨特性，為其在特定環境中的應用提供了理論依據。dADSCs和nADSCs均可分化為成骨細胞，但dADSCs成骨分化能力弱于nADSCs[8]。堿性磷酸酶（ALP）活性是評價ADSCs成骨分化潛能的一個指標，它隨nADSCs和dADSCs培養基中葡萄糖濃度的增加而下降。在較高的葡萄糖濃度下，dADSCs的ALP活性下降最為顯著。在所有的葡萄糖濃度下，dADSCs的ALP顯著降低，低于nADSCs的ALP活性的20%[21]。

晚期糖基化終末產物（AGEs）是由葡萄糖與長期高血糖產生的蛋白質發生非酶反應而形成的[22]。它通過還原糖與蛋白質的氨基相互作用，引發一系列復雜的重排和脫水反應，最終生成一類不可逆的交聯和熒光片段，可以改變細胞內蛋白質和其他細胞外基質的功能組分[22-23]。AGEs受體（RAGE）是一種細胞膜特異性受體，與AGEs相互作用，影響細胞功能。大量研究表明，在糖尿病患者中，AGEs-AGEs受體交互作用可誘導成骨細胞凋亡，抑制細胞增殖和遷移，降低骨量，促進骨質疏松[24-26]，AGEs的形成和積累會影響骨代謝，增加骨脆性。AGEs和高糖（HG）在體外可導致ADSCs質量的丟失，并可能通過抑制鈣化的成熟而導致體內組織修復延遲。單用AGEs對ADSCs成骨的影響比HG強，但與HG聯合應用時的作用減弱。AGEs+HG也減少了ADSCs鈣化結節的數量[27]。2型糖尿病的異常環境導致干細胞成骨功能顯著下降。然而，對于患者來說，基因序列在發病前后并沒有變化。這種現象可能與DNA甲基化引起的成骨相關基因表達的改變有關[28]。Cramer等[29]指出，dADSCs基因表達的某些變化是不可逆的，胰島素干預后，dADSCs的功能只能部分恢復。

3? 成內皮細胞分化

糖尿病血管病變包括主要血管病變和微血管病變，是許多糖尿病慢性并發癥的病理基礎[30]，也是糖尿病患者預后不良的重要原因，這一病變是由多種因素導致的，而內皮細胞功能異常是主要原因及始發因素。血管生成和成纖維細胞的遷移對傷口愈合至關重要，因為它們可以增加傷口附近的血液供應，從而改善細胞增殖和代謝。因此，改善成纖維細胞和內皮細胞的功能，促進血管生成對傷口愈合具有重要意義[30]。最近，ADSCs因具有多向分化的潛力和分泌各種生長因子和炎癥因子的能力，已成為移植治療中促進難愈性傷口愈合的重要工具。

內皮細胞在調節血管張力、管壁滲透性、參與血管形成和重塑、參與細胞內激素的下游信號傳遞功能等方面發揮了重要作用。糖尿病條件下，高血糖、高血脂、血液流變學及血流動力學發生改變和組織抗氧化能力減弱等均會導致內皮細胞損傷[31]和各種血管生成生長因子的表達下調，導致血管生成受損和傷口愈合延遲。間充質干細胞能夠促進血管新生[32]，適合于糖尿病及其并發癥的治療[33]。有研究顯示，間充質干細胞能夠保護胰島細胞的完整性。間充質干細胞分泌的血管內皮生長因（VEGF）、肝細胞生長因子（HGF）、轉化生長因子（TGF）等，能夠促進胰島的血管重建和細胞增殖分裂，增強胰島細胞的存活[34-36]。

在適當誘導劑存在的條件下，ADSCs具有向血管內皮細胞分化的能力，還有一些證據表明，ADSCs比BMSCs具有更高的血管生成和免疫調節能力，可能更適合某些臨床應用[37-39]，該領域研究進展為缺血性疾病的治療帶來曙光[40]。曹瑩等[41]將從脂肪組織提取的細胞中分選CD3l、CD34陰性細胞，并培養在含有VEGF等生長因子的培養液中，最終可以發現管樣結構形成，同時檢測內皮細胞特異性抗體表達陽性，并具有典型的內皮細胞吞噬功能。對于血管內皮細胞功能嚴重異常的糖尿病患者，其自身來源ADSCs是否仍然具有向內皮細胞誘導分化的能力以及與正常人ADSCs相比是否存在差異顯得尤為重要。朱琳等[42]初步證實糖尿病患者來源的ADSCs在體外誘導條件下，可以分化為內皮細胞，為糖尿病患者自體ADSCs移植治療缺血性疾病提供了理論依據。

有報道認為高糖環境會提高間充質干細胞的自噬能力，從而發揮細胞的自我保護功能，對抗高糖損傷，促進糖尿病傷口愈合，但是持續的高糖條件也會對間充質干細胞等細胞造成嚴重損傷[43]，導致間充質干細胞的細胞治療作用降低。已有研究表明，高血糖嚴重影響間充質干細胞的生物學特性。從T2DM患者脂肪組織中分離的ADSCs具有較低的增殖活性，對缺氧等促血管生成刺激的反應性較差[44]。Nina A Dzhoyashvili[45]發現T2DM患者ADSCs血管生成活性顯著下降，這種損傷可能是由于ADSCs分泌的促血管生成和抗血管生成生長因子的協同網絡受到干擾所致。在高血糖狀態下，VEGF的mRNA和蛋白質水平顯著降低，而HGF和FGF的mRNA水平不受影響。將高血糖條件下培養的ADSCs移植到小鼠缺血肢體，與正常血糖條件下培養的ADSCs移植到缺血區相比，缺血區的血流灌注和毛細血管密度顯著降低。這些結果表明，高血糖損害ADSCs中VEGF的產生，從而降低移植到缺血肢體的ADSCs的血管生成能力[46]。弓家弘研究結果也表明AGEs、高糖及兩者聯合干預后ADSCs向成熟內皮分化較少，部分停留在幼稚階段[47]，這些均會限制ADSCs自體細胞治療的效果。還有研究發現，高濃度葡萄糖會產生超氧陰離子而導致人臍靜脈血管內皮功能障礙[48]，但在高糖環境下，趨化因子8（CXCL-8）能夠刺激間充質干細胞旁分泌VEGF、EGF，提高了對臍靜脈血管內皮細胞招募的能力[49]。另外，Nina A Dzhoyashvili等[45]也發現從高血糖患者分離的ADSCs在正常血糖條件下進行體外培養，可以逆轉高血糖對ADSCs的某些影響，并掩蓋T2DM對ADSCs特性的影響。

4? 成胰島素生成細胞分化

糖尿病是一種高度流行的內分泌代謝疾病，發病率不斷上升。1型和2型糖尿病的病因不同，前者以自身免疫介導的胰島β細胞破壞為特征，后者則是胰島素抵抗和進行性胰島素分泌不足的結果[50]。補充胰島素是治療這兩種糖尿病的一種策略。隨著器官移植技術的發展，人們試圖通過胰腺或胰島細胞移植為糖尿病患者提供新的胰島素分泌細胞（Insulin producing cells，IPCs），以達到控制血糖乃至治愈糖尿病的目的。但是，由于供體的稀缺、異種移植的免疫排斥反應和受體長期服用免疫抑制藥物等諸多不利因素，其臨床應用受到了限制。MSCs成為細胞再生治療的理想候選細胞，它可以通過多種機制改善糖尿病。大多數研究表明，MSCs可以調節宿主免疫系統，從而減輕炎癥和胰島素耐受，也能產生旁分泌因子，觸發局部干細胞自我更新和分化為功能性細胞。一些研究也證實了MSCs可以在損傷部位歸巢并分化為功能性β細胞[51]。

人體脂肪組織中含有的多能干細胞有可能分化為胰腺細胞譜系。目前，作為對當代糖尿病治療方案的補充，干細胞移植可恢復衰竭的β細胞功能，調節代謝過程。另外，間充質干細胞分泌VEGF、HGF、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、血小板生長因子（PDGF）等細胞因子，對β細胞的再生起到了促進作用，同時構建了適合內源胰島細胞增殖并分泌胰島素的微環境[53-55]。Timper等[56]的調查顯示，從4個捐獻者提取的人ADSCs可以分化為胰島素、生長抑素和胰高血糖素生成細胞。報道顯示胰腺部分切除后的小鼠胰島可以再生，用胰腺部分切除后殘余胰腺的提取物治療鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠可以使血糖恢復正常水平。Hu J等[57]為2型糖尿病大鼠輸注ADSCs后，與糖尿病對照組相比，ADSCs組高血糖在2周內有所改善，可維持6周左右，血漿胰島素和C肽濃度明顯改善，胰島β細胞增多，vWF含量增加，而caspase-3活性降低，TNF-α、IL-6和IL-1β濃度明顯降低。胰島素靶組織中GLUT4、INSR的表達和胰島素信號分子的磷酸化也得到有效改善。該實驗結果表明，ADSCs輸注可通過恢復胰島β細胞和改善胰島素敏感性來輔助治療T2DM。Dang LT等[58]為糖尿病小鼠靜脈輸注較高細胞劑量ADSCs后第56天，糖尿病小鼠的血糖比第0天下降了約20%，恢復期小鼠的糖耐量和胰島素分泌也有改善。這些胰島功能的改善可能是通過胰島細胞數量增加和減少胰島細胞受損來實現的。自體ADSCs輸注可能是治療T2DM的有效方法。

在細胞培養過程中，葡萄糖不僅是誘導胰島素分泌的關鍵因素，還是維持胰腺β細胞分化為穩定表型的關鍵代謝產物。因此，葡萄糖在體外培養獲得IPCs的分化方案中作為一種輔助成分，用于提高誘導效率[59]。Qu等[60]在誘導ADSCs成胰島素生成細胞分化過程中，首先在含25 mmol/L葡萄糖的培養基中培養3 d，再添加誘導劑對細胞逐步進行誘導分化。Yabe等在誘導第2周將基礎培養基換為高糖培養基。在誘導培養過程中，許多研究均用高糖培養基代替普通培養基以提高誘導效率[61-62]。Yeonhee Hong等[63]研究發現，在hADSCs培養基中補充葡萄糖胺可通過提高β細胞特異性基因的mRNA水平，促進hADSCs向葡萄糖反應性IPCs分化。并且，晚期補充葡萄糖胺對IPCs分化和基礎胰島素分泌的影響最大，表明葡萄糖胺可能影響胰島β細胞的成熟階段。此外，補充葡萄糖胺也能增加分化型IPCs中Syt4、Gck和Glut2等基因的mRNA表達水平。這些結果表明，葡萄糖胺可能有助于hADSCs向功能性β細胞分化。雖然目前階段誘導所得的細胞對于葡萄糖刺激不能形成較為靈敏的應答反應，但是一些標記基因的表達也顯示出它們的應用潛能。進一步研究將有待于揭示它們的應用價值[64-65]。

到目前為止，不僅從脂肪組織中分離得到了成體干細胞，皮膚、肝臟、消化道上皮、胰腺、神經脊，甚至羊水、毛囊、牙髓及眼瞼中都證明存在原位的干細胞群。ADSCs來源廣泛、可利用性強，為治療分離足夠數量的脂肪干細胞相對容易，早期ADSCs的臨床使用也并未產生不良后果。ADSCs可能被用來作為一種替代源，成功地取代間充質干細胞或胚胎干細胞未來在糖尿病的臨床治療中應用。但是，仍然要清楚地看到，雖然關于糖尿病對脂肪干細胞生物學特性的研究已經有很多，很多研究只是在細胞實驗和動物實驗方面得出了一些結論。并且，糖尿病對ADSCs生物學特性影響的部分研究結果并不統一，糖尿病對ADSCs生物學特性影響的具體機制研究并不完善。因此，目前ADSCs在治療糖尿病的臨床應用中依然受到限制。隨著科學研究的深入，相信ADSCs對糖尿病的治療應用將會有更廣闊的前景，越來越多的關于脂肪干細胞臨床應用的出現應該只是時間問題了。

[參考文獻]

[1]Qureshi A T，Chen C，Shah F，et al.Human adipose-derived stromal/stem cell isolation，culture，and osteogenic differentiation[J].Methods Enzymol，2014，538C：67-88.

[2]Huang S J，Fu R H，Shyu W C，et al.Adipose-derived stem cells：isolation，?characterization，and differentiation potential[J].Cell Transplant，2013，22（4）：??701-709.

[3] Antuna-Puente B，Feve B，Fellahi S，et al.Adipokines：The missing link between insulin resistance and obesity[J].Diabetes Metab，2008，34（1）：2-11.

[4]Fiorina P，Pietramaggiori G，Scherer S S，et al.The mobilization and effect of endogenous bone marrow progenitor cells in diabetic wound healing[J].Cell Transplant，2010，19（11）：1369-1381.

[5]Cheng N C，Hsieh T Y，Lai H S，et al.High glucose-induced reactive oxygen species generation promotes stemness in human adipose-derived stem cells[J].Cytotherapy，2016，18（3）：371-383.

[6]de Villiers D，Potgieter M，Ambele M A，et al.The role of reactive oxygen species in adipogenic differentiation[J].Adv Exp Med Biol，2018，1083：125-144.

[7]Giaccari A，Sorice G，Muscogiuri G.Glucose toxicity：the leading actor in the pathogenesis and clinical history of type 2 diabetes-mechanisms and potentials for treatment[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19（5）：365-377.

[8]Xiao S，Liu Z，Yao Y，et al.Diabetic human adipose-derived stem cells accelerate pressure ulcer healing by inducing angiogenesis and neurogenesis[J].Stem Cells Dev，2019，28（5）：319-328.

[9]Cramer C，Freisinger E，Jones R K，et al.Persistent high glucose concentrations alter the regenerative potential of mesenchymal stem cells[J].Stem Cells Dev，2010，19（12）：1875-1884.

[10]Li Q，Yin Y，Zheng Y，et al.Inhibition of autophagy promoted high glucose/ROS-mediated apoptosis in ADSCs[J].Stem Cell Res Ther，2018，9（1）：289.

[11]Barbagallo I，Li Volti G，Galvano F，et al.Diabetic human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells fail to differentiate in functional adipocytes[J].Exp Biol Med，2017，242（10）：1079-1085.

[12]?widerska E，Podolska M，Strycharz J，et al.Hyperglycemia changes expression of key adipogenesis markers （C/EBPα and PPAR）and morphology of differentiating human visceral adipocytes[J].Nutrients，2019，11（8）：1835.

[13]Rosen ED，Walkey CJ，Puigserver P，et al.Transcriptional regulation of adipogenesis[J].Genes Dev，2000，14（11）：1293-1307.

[14]Hegele R A，Cao H，Frankowski C，et al.PPARG F388L，a transactivation-deficient mutant，in familial partial lipodystrophy[J].Diabetes，2002，51（12）：?3586-3590.

[15]Koutnikova H，Cock T-A，Watanabe M，et al.Compensation by the muscle limits the metabolic consequences of lipodystrophy in PPARγ hypomorphic mice[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（24）：14457-14462.

[16]Tontonoz P，Hu E，Spiegelman B M.Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPAR gamma 2，a lipid-activated transcription factor[J].Cell，1994，79（7）：1147-1156.

[17]R?nningen T，Shah A，Reiner A H，et al.Epigenetic priming of inflammatory response genes by high glucose in adipose progenitor cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，467（4）：979-986.

[18]Vestergaard P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes- a Meta- analysis[J].Osteoporos Int，2007，18：427-444.

[19]Forsen L，Meyer H E，Midthjell K，et al.Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture：results from the Nord-Troendelag Health Survey[J].Diabetologia，1999，42（8）：920-925.

[20]Yamamoto M，Sugimoto T.Advanced glycation end products，diabetes，and bone strength[J].Curr Osteoporos Rep，2016，14（6）：1-7.

[21]Cramer C，Freisinger E，Jones R K，et al.Persistent high glucose concentrations alter the regenerative potential of mesenchymal stem cells[J].Stem Cells Dev，2010，19（12）：1875-1884.

[22]Deng-Ho Y，Tsay-I C，I-Chang C，et al.Increased levels of circulating advanced glycation end-products in menopausal women with osteoporosis[J].Int J Med Sci，2014，11（5）：453-460.

[23]Wu Y Y，Xiao E，Graves D T.Diabetes mellitus related bone metabolism and periodontal disease[J].Int J Oral Sci，2015，7（2）：63-72.

[24]Ding K H，Wang Z Z，Hamrick M W，et al.Disordered osteoclast formation in RAGE-deficient mouse establishes an essential role for RAGE in diabetes related bone loss[J].Biochem Biophys Res Commun，2006，340（4）：1091-1097.

[25]Yang K，Wang X Q，He Y S，et al.Advanced glycation end products induce chemokine/cytokine production via activation of p38 pathway and inhibit proliferation and migration of bone marrow mesenchymal stem cells[J].Cardiovasc Diabetol，2010，9（1）：66-75.

[26]Taylor J J，Preshaw P M，Lalla E.A review of the evidence for pathogenic mechanisms that may link periodontitis and diabetes[J].J Periodontol，2013，84（4Suppl）：S113-S134.

[27]李冬松，李叔強，等.高糖及糖基化終末產物對人脂肪干細胞成骨分化能力的影響（英文）[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15（14）：2657-2660.

[28]Wang L，Ding F，Shi S，et al.Hypermethylation in calca promoter inhibited asc osteogenic differentiation in rats with type 2 diabetic mellitus[J].Stem Cells Int，2020，2020（7）：1-11.

[29]Cramer C，Freisinger E，Jones R K，et al.Persistent high glucose concentrations alter the regenerative potential of mesenchymal stem cells[J].Stem Cells Dev，2010，19（12）：1875-1884.

[30]Ridiandries A，Tan J T M，Bursill C A.The role of chemokines in wound healing[J].Int J Mol Sci，2018，19（10）：3217.

[31]Tousoulis D，Papageorgiou N，Androulakis E，et al.Diabetes mellitus-associated vascular impairment：novel circulating biomarkers and therapeutic approaches[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（8）：667-676.

[32]Uccelli A，Moretta L，Pistoia V.Mesenchymal stem cells in health and disease[J].Nat Rev Immunol，2008，8（9）：726-736.

[33]Jafar H S，Marjan K，Ensieh N E.Mesenchymal stem cells：rising concerns over their application in treatment of type one diabetes mellitus[J].J Diabetes Res，2015，2015：1-19.

[34]Scharp D W，Lacy P E，Santiago J V，et al.Results of our first nine intraportal islet allografts in type 1， insulin-dependent diabetic patients[J].Transplantation，1991，51（1）：76-85.

[35]Hayek A，Beattie G M，Cirulli V，et al.Growth factor/matrix-induced proliferation of human adult β-cells[J].Diabetes，1995，44（12）：1458-1460.

[36]Izumida Y，Aoki T，Yasuda D，et al.Hepatocyte growth factor is constitutively produced by donor-derived bone marrow cells and promotes regeneration of pancreatic β-cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，333（1）：273-282.

[37]Madonna R，Caterina R D.In vitro neovasculogenic potential of resident adipose tissue precursors[J].AJP Cell Physiology，2008，295（5）：C1271-1280.

[38]Melief S M，Zwaginga J J，Fibbe W E，et al.Adipose tissue-derived multipotent stromal cells have a higher immunomodulatory capacity than their bone marrow-derived counterparts[J].Stem Cells Transl Med，2013，2（6）：455-463.

[39]Efimenko A Y，Starostina E E，Rubina K A，et al.Viability and angiogenic activity of mesenchymal stromal cells from adipose tissue and bone marrow in hypoxia and inflammation in vitro[J].Tsitologiia，2010，52（2）：144-154.

[40]Raval Z，Losordo D W.Cell therapy of peripheral arterial disease：from experimental findings to clinical trials[J].Circulation Res，2013，112（9）：1288-1302.

[41]曹瑩，孟艷，孫昭，等.脂肪來源成體干細胞分化為內皮細胞的潛能[J].中國醫學科學院學報，2005，27（6）：678-682，802-803.

[42]朱琳，劉志飛，張星，等.糖尿病患者脂肪干細胞（ADSCs）向內皮細胞分化能力的研究[J].醫學研究雜志，2014，43（7）：84-87.

[43]Chen Z，Kuang Q，Lao X J，et al.Differentiation of UC-MSCs into hepatocyte-like cells in partially hepatectomized model rats[J].Exp Ther Med，2016，12（3）：1775-1779.

[44]Gu J H，Lee J S，Kim D W，et al.Neovascular potential of adipose-derived stromal cells （ASCs） from diabetic patients[J].Wound Repair Regen，2012，20（2）：243-252.

[45]Nina A，Dzhoyashvili，Yu A，et al.Disturbed angiogenic activity of adipose-derived stromal cells obtained from patients with coronary artery disease and diabetes mellitus type 2[J].J Transl Med，2014，12（1）：337.

[46]Matsugami H，Harada Y，Kurata Y，et al.VEGF secretion by adipose tissue-derived regenerative cells is impaired under hyperglycemic conditions via glucose transporter activation and ROS increase[J].Biomed Res，2014，35（6）：397-405.

[47]弓家弘.糖尿病微環境影響脂肪干細胞增殖、凋亡、分化及創面治療的研究[D].上海：上海交通大學，2015.

[48]Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R，et al.Primary role of superoxide anion generation in the cascade of events leading to endothelial dysfunction and damage in high glucose treated HUVEC[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2007，17（4）：257-267.

[49]謝立平，張善強，孫石柱，等.高糖環境下趨化因子8促進間充質干細胞旁分泌功能提高人臍靜脈血管內皮細胞歸巢[J].中國組織工程研究，2017，21（5）：748-754.

[50]Perone Marcelo Javier，Gimeno María Laura，Fuertes Florencia.Immunomodulatory properties and potential therapeutic benefits of muse cells administration in diabetes[J].Adv Exp Med Biol，2018，1103：115-129.

[51]Dang Loan Thi-Tung，Bui Anh Nguyen-Tu，Le-Thanh Nguyen Cong，et al.Intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells to treat type 1 diabetic mellitus in mice：An evaluation of grafted cell doses[J].Adv Exp Med Biol，2018，1083：145-156.

[52]Hao H，Liu J，Shen J，et al.Multiple intravenous infusions of bone marrow mesenchymal stem cells reverse hyperglycemia in experimental type 2 diabetes rats[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，436（3）：418-423.

[53]Moshtagh P R，Emami S H，Sharifi A M.Differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cell into insulin-producing cells： an in vitro study[J].J Physiol Biochem，2013，69（3）：451-458.

[54]Si Y，Zhao Y，Hao H，et al.Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type 2 diabetic rats[J].Diabetes，2012，61（6）：1616-1625.

[55]Lee R H，Seo M J，Reger R L，et al.Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice[J].Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（46）：17438-17443.

[56]Timper K，Seboek D，Eberhardt M，et al.Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin，somatostatin，and glucagon expressing cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2006，341（4）：

1135-1140.

[57]Hu J，Fu Z，Chen Y，et al.Effects of autologous adipose-derived stem cell infusion on type 2 diabetic rats[J].Endocr J，2015，62（4）：339-352.

[58]Dang T T，Bui N T，Nguyen L T，et al.Intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells to treat type 1 diabetic mellitus in mice： an evaluation of grafted cell doses[J].Adv Exp Med Biol，2018，1083：145-156.

[59]黃艷婷，劉建萍.小分子化合物在誘導干細胞分化為胰島素分泌細胞中的研究進展[J].生命科學，2019，31（8）：842-848.

[60]Qu H，Liu X，Ni Y，et al.Laminin 411 acts as a potent inducer of umbilical cord mesenchymal stem cell differentiation into insulin-producing cells[J].J Transl Med，2014，12（1）：135.

[61]Yabe SG，Fukuda S，Takeda F，et al.Efficient generation of functional pancreatic β-cells from human induced pluripotent stem cells[J].J Diabetes，2017，9（2）：168-179.

[62]Lefebvre B，Belaich S，Longue J，et al.5'-AZA induces Ngn3 expression and endocrine differentiation in the PANC-1 human ductal cell line[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，391（1）：305-309.

[63]Hong Y，Park E Y，Kim D，et al.Glucosamine potentiates the differentiation of adipose-derived stem cells into glucose-responsive insulin-producing cells[J].Ann Transl Med，2020，8（8）：561.

[64]Liu J，Liu Y，Wang H，et al.Direct differentiation of hepatic stem-like WB cells into insulin-producing cells using small molecules[J].Sci Rep，2013，3：1185.

[65]Kim S C，Han D J，J Lee J Y.Adipose tissue derived stem cells for regeneration and differentiation into insulin-producing cells[J].Curr Stem Cell Res Ther，2010，5（2）：190-194.

[收稿日期]2020-12-15

本文引用格式：陳文嬌，劉毅.糖尿病對脂肪干細胞分化能力的影響[J].中國美容醫學，2022，31（5）：176-181.