1例使用左氧氟沙星后發生中樞神經系統不良反應的繼發性肺結核病例的報道分析

胡坤媚

（貴州省甕安縣人民醫院，貴州 甕安 550400）

氟喹諾酮類藥物是一類人工合成的抗生素，其主要抗菌機制是抑制細菌DNA 回旋酶的活性，干擾細菌DNA 的復制，進而起到抗菌作用[1]。隨著此類藥物的廣泛應用，其導致的不良反應也隨之增多。左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，為氧氟沙星的左旋體，具有半衰期長、抗菌譜廣、組織濃度高等優點，在臨床上應用廣泛[2]。此藥可用于治療呼吸系統感染、泌尿系統感染、皮膚軟組織感染、腸道感染等感染性疾病。左氧氟沙星常見的不良反應有消化道反應（惡心嘔吐、腹部不適、腹瀉）、過敏反應（蕁麻疹、光過敏癥、皮疹、皮膚瘙癢）、一過性肝酶升高、中樞神經系統不良反應（震顫、麻木感、視覺異常、耳鳴、幻覺、嗜睡、失眠、頭暈、頭痛）等。本文主要是對1 例使用左氧氟沙星后發生中樞神經系統不良反應的繼發性肺結核病例進行報道分析。

1 病例資料及治療過程

1.1 基本資料

患者女，28 歲，身高168 cm，體重50 kg，因“胸悶、氣促、發熱3+ 天”于2021 年6 月19 日入院。該患者于3+ 天前受涼后出現胸悶、氣促癥狀，活動后明顯，伴發熱，最高體溫不詳；無明顯咳嗽、咳痰，無咯血、呼吸困難，無胸痛、心悸，無畏寒、寒戰，無腹痛、腹脹，無嘔血、排黑便，無尿頻、尿急、血尿等不適。于院外服藥（具體藥物不詳）治療后無明顯好轉，門診以“繼發性肺結核、左上涂陰、初治并感染”收治入院。自起病以來，該患者精神狀態一般，飲食、睡眠稍差，二便如常，體重無明顯增減。其否認有傳染病病史，否認有心血管病病史、精神病史，否認有藥物過敏史。入院查體：體溫：38.6℃，呼吸頻率：21 次/min，心率：120 次/min，收縮壓：90 mmHg，舒張壓；60 mmHg ；雙肺叩診呈濁音，雙肺聽診呼吸音粗，左肺聞及散在干濕性啰音，余無特殊。初步診斷：1）繼發性肺結核、左上涂陰、初治并感染；2）肺部感染。

1.2 治療過程

該患者入院后查血常規提示：白細胞（WBC）計數：7.2×109/L，中性粒細胞百分比（N%）：79.14%。血生化檢查結果：C 反應蛋白（CRP）：57.7 mg/mL，降鈣素原（PCT）：1.2 ng/mL，血肌酐（Cr）：56.7 μmol/L，血尿酸（UA）：436 μmol/L，內生肌酐清除率（CCr）：120.7 mL/min ；結核抗體檢查結果呈陽性，余檢查結果無異常。入院后采用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.6 g ivgtt qd）對其進行抗感染治療，用注射用炎琥寧對其進行抗病毒治療，并對其實施常規的抗結核治療。該患者于6 月23 日訴夜間出現興奮、煩躁不安、失眠癥狀。臨床藥師考慮：該患者既往無左氧氟沙星使用史，本次為首次使用，由于興奮、煩躁不安、失眠是常見的中樞神經系統不良反應，結合藥物不良反應關聯性評價，考慮其夜間出現的興奮、煩躁不安、失眠癥狀可能是因使用左氧氟沙星氯化鈉注射液引起，通常停藥后可恢復，但其存在肺部感染的情況，故考慮將左氧氟沙星氯化鈉注射液更換為左氧氟沙星片或頭孢哌酮舒巴坦鈉（3 g q12h）繼續進行抗感染治療。該建議得到了臨床醫生的采納。繼續治療8 d 后，該患者的病情較前明顯好轉，血常規檢查結果：WBC 計數：6.19×109/L，N%：60.5%。血生化檢查結果：CRP：5.09 mg/mL，PCT：0.04 ng/mL，Cr：64.6 μmol/L。肺部CT 檢查結果：雙肺下葉炎性灶較前吸收，雙側胸腔積液較前基本吸收。該患者訴停用左氧氟沙星氯化鈉注射液后未再出現夜間興奮、煩躁不安、失眠等癥狀，其家屬要求簽字出院，回家后繼續口服藥物治療。出院診斷：1）繼發性肺結核、左上涂陰、初治并感染；2）高尿酸血癥；3）竇性心動過速。

表1 該患者抗感染藥物及抗結核藥物的使用情況

2 討論

2.1 對該患者治療過程中出現興奮、煩躁不安、失眠等中樞神經系統不良反應的評價

2.1.1 興奮、煩躁不安、失眠等中樞神經系統不良反應與使用左氧氟沙星的關聯性 該患者因“胸悶、氣促、發熱3+ 天”入院，入院后使用左氧氟沙星注射液抗感染3 d 后訴出現夜間興奮、煩躁不安、失眠癥狀，停藥后好轉。分析：1）該患者使用左氧氟沙星注射液治療期間，訴夜間出現興奮、煩躁不安、失眠癥狀，該神經系統表現出現在用藥后。2）該患者出現的夜間興奮、煩躁不安、失眠癥狀符合左氧氟沙星已知的不良反應類型。3）該患者停止靜脈滴注左氧氟沙星后未再出現以上癥狀。綜上，考慮該患者出現的夜間興奮、煩躁不安、失眠癥狀很可能與靜脈滴注左氧氟沙星有關。

2.1.2 左氧氟沙星注射液引起中樞神經系統不良反應的機制 左氧氟沙星注射液的抗菌譜較廣，抗菌效果較強。研究表明，左氧氟沙星的抗菌活性是氧氟沙星的2 倍左右，其藥理機制是：抑制細菌DNA 回旋酶的活性，阻礙細菌DNA 的合成，進而起到殺菌的作用[3]。左氧氟沙星除了能用于治療肺炎、皮膚軟組織感染、尿路感染等感染性疾病外，還可用于治療由多重耐藥結核菌感染所導致的結核病。目前，臨床上認為左氧氟沙星引起中樞神經系統不良反應的機制可能是：氟喹諾酮類藥物的分子結構中含有氟原子，有一定的親脂性，可透過血腦屏障而進入腦組織，使腦脊液中的藥物濃度增高，同時該分子結構中的哌嗪環與γ- 氨基丁酸（GABA）相似，可阻斷中樞神經系統中GABA 與其受體相結合，從而誘發神經系統癥狀，如興奮、精神異常、煩躁、幻覺甚至癲癇發作等[4]。據統計，氟喹諾酮類藥物有較多（27.07%）中樞神經系統方面的不良反應。左氧氟沙星的不良反應與患者的年齡具有一定的相關性。研究證實，65 歲以下的患者使用左氧氟沙星后不良反應的發生率低于65 歲以上的患者。美國食品藥物管理局（FDA）已將左氧氟沙星列為警示安全用藥，并規定其說明書必須加黑框對相關不良反應進行警示。

2.2 左氧氟沙星所致不良反應的處理措施

為有效減少左氧氟沙星的副作用，我們在應用此藥時應根據其藥理特點及患者的實際情況合理用藥，并在用藥期間重點關注以下幾方面的內容：1）合理選用喹諾酮類藥物?！?015 版抗菌藥物指導原則》指出，盡量不選擇左氧氟沙星作為預防用藥。第一代、第二代、第三代、第四代喹諾酮類藥物的抗菌譜有所差異，因此臨床上應根據感染部位及致病菌種類的不同選擇合適的喹諾酮類藥物[5]。若隨意使用此類藥物，可在很大程度上增加患者二重感染的發生風險。2）根據藥敏試驗報告選用左氧氟沙星。在治療感染性疾病時，臨床醫師應結合藥敏試驗報告合理選用左氧氟沙星。同時，臨床醫師、臨床藥師均需要加強與微生物實驗室的溝通和聯系，以提高抗感染治療的水準。3）結合左氧氟沙星的藥動學/ 藥效學（PK/PD）合理用藥。左氧氟沙星屬于濃度依賴性抗菌藥物，一般為一天給藥1 次，這樣不僅能充分發揮藥效，取得良好的治療效果，還能有效減少藥物不良反應的發生。4）嚴格把握適應證。臨床醫師在應用左氧氟沙星時，必須充分考慮患者的年齡因素，不同年齡段的患者其藥物代謝特點存在差異，因此使用左氧氟沙星時要充分判斷患者機體的代謝特點。此外，由于喹諾酮類藥物會影響關節和軟骨的發育，因此兒童、孕婦及哺乳期患者禁用此類藥物[6]。5）用藥前應詳細詢問患者的情況，如是否有藥物過敏史等，且患有中樞神經系統疾?。ㄈ绨d癇）的患者應慎用左氧氟沙星。左氧氟沙星主要經腎臟排泄，針對腎功能受損的患者，為避免其因體內藥物蓄積過多、藥物濃度增高而產生中毒癥狀，應在用藥期間嚴密監測其CCr，并以此為依據合理調整用藥劑量、用藥時間及用藥種類。6）使用左氧氟沙星時，要注意聯合使用的藥物是否存在藥物間相互作用，特別注意不要將左氧氟沙星與茶堿類藥物（如氨茶堿）聯用。若必須聯用時，應注意監測患者體內氨茶堿的血藥濃度，以免造成茶堿類藥物中毒。7）合理調節左氧氟沙星的滴速。左氧氟沙星的配制濃度一般為5 mg/mL，其滴注時間最好在60 min 以上。8）為患者靜脈滴注左氧氟沙星期間，若發現其出現不良反應，應立即停止輸注，并及時進行處理。

3 小結

本病例是一名繼發性肺結核合并肺部感染患者，其在入院后使用左氧氟沙星氯化鈉注射液進行抗感染治療，臨床藥師對其用藥全過程進行了藥學監護。在該患者使用左氧氟沙星氯化鈉注射液出現夜間煩躁、失眠的癥狀后，臨床藥師通過進行藥物排查及查閱相關文獻，提出了將靜脈給藥改為口服給藥或更換抗感染藥物的方案，以保證患者用藥的安全性，取得了較為滿意的效果。隨著臨床藥學的不斷發展，臨床藥師協助醫師對藥物不良反應進行判斷、指導，已在我國各級醫療單位形成了一種常規模式。臨床藥師在參與臨床治療的過程中，應根據患者的用藥史、疾病的進展情況、臨床表現、停藥后的反應等眾多因素來判斷其是否發生不良反應，并積極配合臨床醫師為患者制定合理、有效的治療方案，以最大程度地降低患者不良反應的發生率，保證其用藥的安全性和有效性。