2型糖尿病腎病患者中同型半胱氨酸、胱抑素C的水平變化及臨床意義

趙有飛，石春燕，周學超，丁會蓮

（甘肅省武威醫學科學院內分泌科，甘肅 武威 733000）

我國2型糖尿病（DiabetesMellitus,Type2,T2DM）患者占糖尿病人群的90%以上，根據流行病學調查可知，21.3%將會發展為糖尿病腎病，且人數已達到0.24億人，糖尿病腎病已經成為慢性腎臟疾病的主要病因[1]，糖尿病腎病患者壽命比預期明顯下降，男性減少14.8年，女性減少16.9年[2]。T2DM患者的各器官組織長時間處在一種血糖偏高的環境中，可對腎臟造成長期慢性的損害。2型糖尿病腎臟的病變，多以微血管慢性損害為主要特征的腎小球病變，可發展為終末期腎病。國際上建議用DKD（Diabetic Kidney Disease）替代傳統DN（Diabetic Nephropathy）作為糖尿病腎病的英文專業術語表達[3]。當病情進入中晚期，并沒有有效的診療方案，因而在DKD初期盡可能早地對其診斷，并通過嚴格控制血糖、避免接觸可導致腎損害的其他因素等干預措施，來控制病情的進展，以減少嚴重并發癥的出現。長遠來看，有效減輕患者的精神心理壓力及醫療經濟負擔，可提高此類患者的存活率和生活水平。臨床中持續性尿白蛋白肌酐比值升高、腎小球濾過率（Glomerular Filtration Rate,GFR）升高是公認的判斷T2DM患者腎臟功能的診斷指標，但持續性尿白蛋白肌酐比值需要長期監測隨訪，臨床實施效率較慢，且GFR在早期糖尿病腎病中的臨床應用價值較弱［4］。目前，尿素（BUN）、血肌酐（Scr）和24 h尿蛋白定量（UAER）也是臨床上評估糖尿病腎損害的常用且相對簡易的相關指標。但當DKD患者發生早期病變，腎臟輕度受損時，因腎臟本身的儲存代償功能，可使血清BUN、Scr和UAER的水平不升高或僅輕度升高，可見以上指標在DKD的早期診斷中敏感性及準確性均偏低。結合多項研究分析，同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）及胱抑素C（Cystatin c,Cys C）是2型糖尿病性血管病變獨立存在的危險因子，廣泛參與DKD整個疾病的進展過程[5-6]。本研究擬通過對血清Hcy、Cys C在DKD患者體內的水平檢測，進一步探究當2型糖尿病腎病患者腎臟病變處于早期階段時，兩者的變化與臨床運用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2020年1月—2020年9月期間在甘肅省武威醫學科學院內分泌科住院的T2DM患者75例作為研究對象。因24 h UAER與尿蛋白肌酐比值在臨床有同等的診斷價值，故依據UAER的大小將其分成a組單純糖尿病組（40例）和b組糖尿病腎病組（35例）。對照組篩選自正常體檢人群（45例）。入組要求：a組全體入組對象符合《中國2型糖尿病防治指南（2019年版）》中T2DM的診斷要求，其中男性23例、女性17例；年齡36～75歲，平均（48±4）歲。b組（UAER＞30 mg/24 h），其中男性16例、女性19例；年齡39～76歲，平均（44±5）歲。對照組，其中男性24例、女性21例；年齡31～74歲，平均（35±3）歲，全體對照組成員從同期在本院體檢中心檢查之后的健康人群中挑選，并要求UAER＜30 mg/24 h。排除標準：①入組前3月曾服用過對糖代謝有影響，可以使血糖繼發性升高的藥物；②合并有嚴重的心、肝、脾、肺等系統疾病，伴有泌尿道感染、惡性腫瘤等消耗性疾病；③存在其他影響胰島功能的原因，胰腺炎病史，胰腺腫瘤病史；④近期使用過干擾腎臟排泄、濾過及內分泌功能的相關藥物；⑤入組前3月服用過葉酸片等影響Hcy代謝的藥物；⑥研究對象不能排除其他原發性或繼發性的腎病。本研究回顧性分析兩組對象的病例資料，研究內容上報于本院臨床研究倫理委員會并通過了倫理審查及培訓，倫理委員會全程參與協調和指導，全體參與研究的對象均知曉并且自愿簽署了知情書。3組對象的基礎資料（性別、年齡等）比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 檢測方法

本研究挑選的全體觀察對象均采用醫院常規的檢驗方法，患者入院后在進行臨床干預治療前禁食10 h，隨后抽取空腹時靜脈血5 mL，采血后于30 min內采用循環酶法，使用日立生化分析儀7180800 T/H檢測血清Hcy、BUN、Scr，避免因血標本在室溫環境轉運途中存放時間過長，導致指標升高影響研究結果。用免疫比濁法檢測Cys C。用放射比濁法檢測UAER，收集參與研究對象的24 h尿液總量，混勻后取其中10 mL進行檢驗。入組對象的標本檢驗所得數據均通過醫院專業的檢驗醫師進行操作并經審核后上傳化驗結果。各項標本的檢測均采用同批試劑，且檢驗儀器均通過定期校準。

1.3 觀察內容

收集參與研究的3組數據，記錄各組中Hcy、Cys C、BUN、Scr、UAER檢測值，將各組數據進行對比，并進行統計學分析。

1.4 評估標準

陽性：Hcy＞20 u m ol/L、Cys C＞1.19 mg/L。二者聯合檢測，其中只要有一項指標為陽性就可以判斷2型糖尿病患者腎臟受到損傷，結果為陽性。

1.5 統計學處理

本研究數據均經過SPSS19.0統計學軟件處理，計數資料各組間率（%）的對比使用χ2檢驗。為計量資料，組間數據對比用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間Hcy、Cys C、Scr、BUN、UAER水平比較

不論UAER值的大小，a組和b組中Hcy、Cys C、Scr、BUN檢測值均顯著高出對照組（P＜0.05）。當UAER為陽性時，血清中Scr、BUN、Hcy、Cys C水平更高（P＜0.05），見表1。

表1 3組對象Hcy、CysC、Scr、BUN、UAER數值對比

2.2 單項及聯合檢測陽性率比較

a組Hcy、Cys C陽性率分別為：20%、25%。b組Hcy、Cys C陽性率分別為：74.3%、80.0%。聯合檢測陽性率a組40.0%，b組88.6%。由此可以得出b組陽性率明顯比a組高，二者聯合檢測時陽性率均比a組、b組單獨檢測時高，見表2。

表2 各組血清中Hcy、Cys C陽性率及聯合檢測陽性率結果比較 例（%）

3 討論

2型糖尿病腎病患者因機體組織長期處于一種血糖水平高于正常范圍的環境中，導致腎臟微血管病變，且血糖越高腎損害越嚴重，病情進展更快，其全腎組織均可被累及。臨床中主要表現為持續性蛋白尿和（或）GFR進行性下降。研究顯示，我國DKD的知曉率在20%以下，且治療率達不到50%，這種高血糖狀態，如果得不到及時的診斷和治療，將會誘發各系統疾病，甚至心、腦、腎等臟器的嚴重并發癥，臨床上致死率比較高。但DKD的發病比較隱匿，當患者BUN、Scr和UAER開始出現異常時，表示腎臟已經發生了明顯的器質性和功能性損害，且已處于不可逆階段，所以臨床上早期診斷、盡早綜合性干預治療可以明顯改善DKD患者生存質量，降低其病死率。鑒于此，本研究欲通過對DKD患者血清Hcy和Cys C水平的分析，來探究二者在DKD病情的早期階段，在評估病情發展及早期診療方面的臨床運用價值。

Hcy在正常人體中含量很少，屬于一種含硫氨基酸，主要在腎臟合成代謝，經腎臟過濾后幾乎均被重吸收，少量通過肝臟代謝。Hcy對糖尿病腎病的影響機制可能為以下幾個方面[7]：①通過氧化應激破壞腎小球微血管內皮，進一步導致動脈血管斑塊及粥樣硬化的產生；②影響機體凝血系統的功能，使血小板黏附、聚集增加，進一步導致腎臟微血管硬化；③干擾血脂代謝過程，促進脂質沉積于動脈壁，對血管硬化的發生及血栓的形成有明顯促進作用；④糖尿病引起腎臟病變后會影響Hcy的代謝，可以使血清Hcy升高，當患者體內Hcy升高后又會加重腎臟微血管病變，最終導致蛋白尿增加，這樣惡性循環可導致腎臟病變逐漸加重。從本研究DKD患者的Hcy檢測結果可以發現，b組患者Hcy水平均高于該值范圍的最大值，并經過分析可知糖尿病腎病進展階段越晚，Hcy水平越高。本研究分析得出，a組、b組研究對象的Hcy檢測水平比對照組明顯較高，對比結果差異有統計學意義（P＜0.05）；通過對b組血清Hcy結果與其24 h尿蛋白定量、肌酐水平、尿素水平相關性分析可知，各指標存在明顯正相關關系，且隨著UAER值的增大，血清Hcy水平會同步升高，可見糖尿病腎病嚴重程度越高的患者Hcy水平便越高。綜上可知，血清Hcy可較敏感的反應DKD的早期病變，進一步為早期診斷提供參考依據，指導臨床盡早干預治療，延緩病情的進展。

血清Cys C是體內的小分子分泌性蛋白質，年齡、體重、身高、血脂、肝功能等外界因素基本不會影響其在體內含量，只能通過腎臟的濾過和重吸收功能清除，當腎小球濾過率下降時，Cys C在腎臟中的重吸收受到影響，會導致血中Cys C的水平上升，且病情越嚴重，Cys C值越高，因而可以較準確地反應腎小球濾過功能，是評估腎小球濾過功能較為理想的內源性檢驗指標，能在腎功能受損早期，較為敏感地反映腎小球濾過功能開始下降[8]。Cys C會影響半胱氨酸在體內的活性，通過干預中性粒細胞的吞噬與趨化作用來參與到機體的炎癥反應中，并破壞血管內皮細胞進一步加重血管硬化的發生[9]，對DKD的病情發展有明顯促進作用。尿素作為評估腎功能的常用指標，易受消化系統疾病、甲亢、手術、燒傷、急性傳染病及各種原因導致的尿路梗阻等因素影響，且在DKD的早期階段BUN、Scr大多處于正常范圍，而血清Cys C值已經開始升高，并隨著UAER水平的上升，Cys C值逐漸增大，可見Cys C在評估糖尿病腎病早期病變的相關指標中敏感性更高。國內多項研究表明，DKD患者的病情進展程度與Cys C濃度有明顯正相關關系，比Scr、BUN能更好地反應GFR。綜合以上分析可知，Cys C可以運用到糖尿病腎病的早期診治中，且Cys C作為評判GFR的指標操作簡便，臨床實用性高，且具有較為理想的準確性。

根據國內多項研究[10-11]，在對T2DM患者體內血清Hcy和Cys C水平進行分析得出，DKD患者的血清Hcy和Cys C水平與DKD的分期存在正相關關系，高血清Hcy和Cys C可作為DKD患者的獨立危險因素，與UAER值呈正相關。可見本研究得出的結論與上述研究結果基本一致。本研究通過對本院75例T2DM患者與45例健康體檢對象進行分析得出研究結論：3組研究對象檢測所得Hcy與Cys C數值，經比較差異有統計學意義（P＜0.05）。由此可以進一步推斷出血清Hcy、Cys C水平與T2DM患者腎臟病變的程度明顯相關，隨著病情進展逐漸升高，因此在T2DM人群及已經發展為DKD的患者中，應積極對血清Hcy和Cys C定期監測，且兩者聯合檢測的臨床價值更高，若指標出現異常，應盡早綜合評估病情，積極給予臨床干預治療，延緩病情的發展，降低病死率，該指標可彌補臨床中對DKD早期病情評估依據不足的情況，對2型糖尿病腎病的早期診療有重要意義。