缺血性腦卒中患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動的列線圖預測模型

單青婷, 杜華平, 盧 曼, 解 力, 徐 元

(1. 江蘇省蘇州市第九人民醫院 神經內科, 江蘇 蘇州, 215000;2. 蘇州大學附屬第一醫院 神經內科, 江蘇 蘇州, 215000;3. 江蘇省蘇州市相城人民醫院 神經內科, 江蘇 蘇州, 215000)

缺血性腦卒中(CIS)是一種因腦供血不足導致腦組織壞死的疾病，病情可在1～2 d達到高峰[1-2]。多數患者發病時均伴有頭痛、眩暈等癥狀，且部分患者會遺留致殘性后遺癥，病死風險較高[3-4]。CIS的常規治療藥物是阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物，但急性期患者使用這類藥物的獲益有限[5]。目前，臨床對于發病4.5 h內的急性期CIS患者仍以靜脈溶栓作為首選治療手段，而重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)則是主要的治療藥物，可有效疏通阻塞血管，恢復血流灌注，顯著降低致殘、病死風險[6-7]。研究[8]指出，部分靜脈溶栓治療患者在溶栓實施過程中會發生臨床癥狀波動情況，如好轉或惡化等，可能會對溶栓效果產生不良影響。

目前，臨床已開展了腦梗死患者早期癥狀反復波動的相關因素研究[9], 證實了梗死部位、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分等均為患者發生癥狀反復波動的獨立影響因素。但相關臨床研究有限，且上述研究分析各因素的作用機制仍存在欠缺，并未將各影響因素整合為預測模型，無法有效預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動的發生風險，臨床應用尚有局限性。本研究分析CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的影響因素，并構建列線圖模型，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2021年6月蘇州市第九人民醫院收治的512例CIS患者的病歷資料(內部驗證組)，并篩選蘇州大學附屬第一醫院、蘇州市相城人民醫院的1 020例CIS患者的病歷資料(外部驗證組)。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。納入標準: ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]中CIS相關診斷標準者; ② 經影像學檢查、實驗室檢查等確診者; ③ 首次發病，發病時間<4.5 h者。排除標準: ① 腦實質出血、腦室內出血等顱內出血者; ② 既往有顱內出血史者; ③ 顱內腫瘤、巨大顱內動脈瘤者; ④ 近3個月內有頭顱外傷史或卒中史者; ⑤ 近2周內有大型外科手術者; ⑥ 近3周內有胃腸或泌尿系統出血者; ⑦ 主動脈弓夾層者; ⑧入組前24 h內接受過低分子肝素、抗凝劑等治療者; ⑨ 急性出血傾向者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動的判定標準及分組方法: 所有患者均在入院時、溶栓24 h內接受多次NIHSS評分[11]評估，其中NIHSS評分增加及減少各≥1次且每次≥1分判定為臨床癥狀波動, NIHSS評分單向增加或減少≥1分或持續不變為臨床癥狀無波動。將評估結果為癥狀反復波動的患者納入發生組，其他患者納入未發生組。

1.2.2 基線資料調查方法: 由研究人員設計基線資料調查問卷，翻閱患者病歷資料并記錄一般情況。內容包括: ① 性別、年齡、體質量指數; ② 吸煙史，定義為吸煙支數>3支/d且持續時間超過1年; ③ 飲酒史，定義為飲酒時間>5年，其中男性每日飲酒量≥40 g, 女性每日飲酒量≥20 g; ④ 合并高血壓情況，參照《中國高血壓防治指南2010》[12]進行判定; ⑤ 溶栓前NIHSS評分，包括意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等7個方面，總分0～42分，分值越高提示神經功能缺損程度越嚴重; ⑥ 梗死部位，分為前循環梗死、后循環梗死; ⑦ 入院至溶栓時間; ⑧ 冠心病史; ⑨ 合并糖尿病情況，定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L, 餐后血糖或隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.3 實驗室指標檢測方法: 所有患者均在靜脈溶栓治療前采集靜脈血4 mL, 分裝到2支試管中(使用含有抗凝劑的試管制備血漿，并進行混合、輕搖晃等常規操作)。① 血糖檢測: 取1支試管，經離心機行離心處理(3 000 轉/min, 時間10 min, 離心半徑15 cm), 離心完畢后取血漿待檢，儀器采用全自動干式生化分析儀。② 血常規檢測: 取1支試管標本，經離心機行離心處理(3 000 轉/min, 時間10 min, 離心半徑15 cm), 離心后使用血細胞分析儀測定血紅蛋白、白細胞計數。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動的發生情況

本研究納入的512例內部驗證組患者中，有140例患者發生癥狀反復波動，發生率為27.34%(140/512)。

2.2 發生組與未發生組基線資料、實驗室指標比較

發生組年齡、溶栓前NIHSS評分、血糖水平、后循環梗死比率高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 發生組與未發生組基線資料及實驗室指標比較

2.3 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的影響因素的回歸分析

將梗死部位(后循環)、年齡、溶栓前NIHSS評分、血糖水平作為自變量，將CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動發生情況作為因變量(1=發生, 0=未發生)，進行Logistic回歸分析。結果顯示，梗死部位(后循環)、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平是CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表3、表4。

表3 自變量賦值情況

表4 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的影響因素的回歸分析

2.4 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖預測模型

基于梗死部位(后循環)、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平，構建CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖預測模型，見圖1。采用Bootstrap內部驗證法對列線圖模型進行分析，校準曲線和Y=X直線相近，模型校準度良好, C-index值為0.673, 說明模型具有良好的區分度。見圖2。對列線圖模型進行內部驗證，繪制ROC曲線發現，列線圖模型預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動發生風險的AUC為0.788, 有一定的預測價值，對應AUC的95%CI、P值、特異度、敏感度、約登指數分別為0.745～0.832、<0.001、0.618、0.829、0.447。對列線圖模型進行外部驗證，繪制ROC曲線發現，列線圖模型預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動發生風險的AUC為0.866, 有較好的預測價值，對應AUC的95%CI、P值、特異度、敏感度、約登指數分別為0.841～0.890、<0.001、0.679、0.862、0.541。見圖3。

圖1 預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖模型

圖2 預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖校準曲線

A: 內部驗證; B: 外部驗證。圖3 列線圖模型的ROC曲線

3 討 論

研究[13-14]顯示rt-PA靜脈溶栓是改善CIS患者病情的主要治療方法，可有效降低致殘及病死的風險。研究[15]還指出，腦梗死患者在急性期易發生癥狀波動，這會干擾臨床治療決策，不利于靜脈溶栓的順利治療，可增高患者病死的風險。陳忠倫等[16]研究指出，約26.3%的靜脈溶栓治療的CIS患者可發生臨床癥狀波動。本研究發現, 512例內部驗證組患者中，有140例患者發生癥狀反復波動，發生率為27.34%, 提示CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內癥狀反復波動的發生風險較高，早期干預至關重要。

本研究Logistic回歸分析結果顯示，梗死部位(后循環)、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平是CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的影響因素。年齡越大的CIS患者的機體功能衰退程度越高，在發病早期發生神經功能波動的風險更高，且溶栓后發生癥狀性顱內出血、惡性腦水腫等并發癥的風險更高，易出現早期神經功能惡化，引起癥狀反復波動，降低靜脈溶栓治療獲益，不利于預后[17-18]。溶栓前NIHSS評分越高的患者，出血性轉化的概率更高，發生早期腦水腫的風險也更高，進而易出現早期癥狀惡化，臨床癥狀反復波動風險增加[19-20]。鄭海燕等[21]研究指出，入院NIHSS評分是影響CIS患者早期療效和長期預后的獨立影響因素，與神經功能受損、病情嚴重程度密切相關。后循環腦卒中患者的病情和癥狀復雜多變，與其他非神經系統疾病極易混淆，導致就診時間延長，且診斷難度高，患者病情易延誤、加重，增加臨床癥狀反復波動的風險[22]。相關研究[23]指出，血糖水平與靜脈溶栓再通治療失敗及不良預后相關。高血糖可促進腦組織缺血半暗帶的無氧糖酵解過程，導致腦組織發生細胞內酸中毒、線粒體功能紊亂，促進氧自由基的生成，進一步損傷腦組織，增加梗死面積，引起癥狀反復波動[24]。高血糖水平還可削弱血腦屏障的保護作用，提高癥狀性腦出血的發生率，且易產生凝血素效應，促使血栓擴大，進一步加重栓塞部位的腦組織缺血程度，進一步增加癥狀反復波動的風險[25]。

列線圖可個性化地預測、分析臨床事件，醫生可根據各個變量對應的分值相加得到總分，進而得到惡化概率，使回歸分析的結果更加可視化和圖形化，直觀性更好，且操作簡便，更利于在基層醫院中普及和應用[26]。本研究構建預測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖模型，并進行內部及外部驗證，結果顯示模型具有良好的區分度; 內部驗證顯示該列線圖模型具有一定的預測價值，外部驗證則顯示有高預測價值。臨床可將CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的列線圖模型在醫院中推廣應用，對存在癥狀反復波動的高風險患者，在明確患者可能存在的高危因素后，盡早采取積極的干預措施，有利于改善患者預后。本研究的局限性是部分可能影響癥狀反復波動的因素尚未納入，未來還需開展更多的研究分析，改進列線圖模型，進一步優化針對癥狀反復波動的防治措施。

綜上所述，基于CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內發生癥狀反復波動的多種影響因素建立的列線圖模型具有一定的應用價值，可為臨床合理預測提供有效參考。