人免疫球蛋白與阿昔洛韋治療病毒性腦膜炎療效分析

師衛(wèi)中

（河南省平頂山市郟縣中醫(yī)院腦病一科 郟縣467100）

病毒性腦膜炎是兒童常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，該病可由多種病毒引發(fā)[1]。多數(shù)輕癥的病毒性腦膜炎患兒可自行緩解，然而腦膜炎可在不同腦區(qū)積累，造成患兒出現(xiàn)局限性神經(jīng)系統(tǒng)體征，病情嚴(yán)重者甚至?xí)z留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。病毒性腦膜炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡釋清楚，其中神經(jīng)系統(tǒng)感染及免疫功能降低與該病的發(fā)生密切相關(guān)[3~4]。目前，病毒性腦膜炎的治療主要以抗病毒治療為主，阿昔洛韋為常用藥物，其作為嘌呤核苷類似物，具有良好的抗病毒作用，然而有研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋的抗病毒譜較窄，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)抗藥性[5~6]。相關(guān)報(bào)道指出，由于患兒的年齡因素，機(jī)體的免疫功能較差，故若能給予患兒相應(yīng)的提高免疫力藥物，對(duì)提高治療效果、改善患兒病情大有裨益[7]。本研究探究人免疫球蛋白聯(lián)合阿昔洛韋治療病毒性腦膜炎的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取醫(yī)院2018年1月至2020年1月接診的120例病毒性腦膜炎患兒為研究對(duì)象，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各60例。試驗(yàn)組年齡3~13歲，平均（6.12±1.54）歲；對(duì)照組年齡4~13歲，平均（5.98±1.02）歲。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合病毒性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)腦電圖、病毒學(xué)等檢查確診；（3）發(fā)病至就診時(shí)間短于7 d；（4）年齡低于14歲；（5）無免疫系統(tǒng)疾病；（6）家長(zhǎng)對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎；（2）嚴(yán)重心、肝、腎功能異常；（3）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷；（4）對(duì)人免疫球蛋白、阿昔洛韋過敏；（5）依從性較低；（6）臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理批號(hào)：2017審（021）號(hào)]。

表1 兩組基線資料比較（ ±s）

表1 兩組基線資料比較（ ±s）

因素 試驗(yàn)組（n=60）對(duì)照組（n=60） χ2/t P性別（例）0.301 0.583年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）心率（次/min）病程（d）嚴(yán)重程度（例）男女 輕癥0.334 0.397 1.016 0.902 0.635 0.739 0.692 0.312 0.369 0.426重癥33（55.00）27（45.00）4.58±1.29 20.31±3.14 85.64±2.89 2.76±0.44 44（73.33）16（26.67）30（50.00）30（50.00）4.66±1.33 20.54±3.20 86.18±2.93 2.83±0.41 40（66.67）20（33.33）

1.2 治療方法兩組患兒均給予相同的常規(guī)治療，包括降低顱內(nèi)壓，維持水、電解質(zhì)平衡，抗病毒等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采用阿昔洛韋治療。阿昔洛韋片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20057410）口服，1次0.4 g，3次/d，共5 d。試驗(yàn)組采用人免疫球蛋白聯(lián)合阿昔洛韋治療。靜注人免疫球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S10980061）100~400 mg/（kg·d），溶于5%葡萄糖靜脈滴注。阿昔洛韋用法、用量同對(duì)照組。連續(xù)治療3 d。

1.3 觀察指標(biāo)（1）對(duì)比兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+（流式細(xì)胞術(shù)）水平；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）（酶聯(lián)法檢測(cè)）水平。（2）對(duì)比兩組癥狀（高熱、頭痛、意識(shí)障礙）恢復(fù)時(shí)間。（3）對(duì)比兩組治療前后致炎因子水平，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。（4）對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）臨床療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后高熱消退，頭痛、意識(shí)障礙等癥狀消失，腦電圖正常為顯效；治療后臨床癥狀部分緩解，腦電圖部分正常，伴有輕微并發(fā)癥為有效；治療后癥狀無明顯改善或出現(xiàn)加重為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0軟件。計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較試驗(yàn)組顯效34例，有效20例，無效6例，總有效率為90.00%；對(duì)照組顯效24例，有效20例，無效16例，總有效率為73.33%。試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（χ2=5.566，P=0.018）。

2.2 兩組癥狀恢復(fù)時(shí)間比較試驗(yàn)組頭痛、高熱及意識(shí)障礙等恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（d， ±s）

表2 兩組癥狀恢復(fù)時(shí)間比較（d， ±s）

組別 n 頭痛 高熱 意識(shí)障礙試驗(yàn)組對(duì)照組t P 60 60 4.36±0.51 6.38±0.64 19.120 0.000 3.55±0.52 5.33±0.60 17.366 0.000 5.35±0.66 7.39±0.83 14.901 0.000

2.3 兩組血清指標(biāo)比較治療前，兩組血清水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組較治療前降低，且試驗(yàn)組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清指標(biāo)水平比較（ ±s）

組別 n VEGF（ng/L）治療前 治療后MMP-2（ng/ml）治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組t P 60 60 50.31±8.53 49.90±8.25 0.268 0.790 26.43±4.52 37.48±6.32 11.016 0.000 588.38±76.50 590.21±78.45 0.129 0.897 270.84±43.21 335.72±43.09 8.236 0.000 CGRP（ng/ml）治療前 治療后62.34±10.23 61.58±11.10 0.390 0.697 34.27±5.58 45.26±6.21 10.197 0.000

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較治療前，兩組免疫指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平較治療前升高，CD8+水平較治療前降低，且試驗(yàn)組治療后CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（%， ±s）

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較（%， ±s）

組別 n CD3+ 治療前 治療后CD4+ 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組t P 60 60 41.03±3.71 41.10±3.44 0.107 0.915 47.89±4.20 43.98±4.31 5.033 0.000 33.24±3.74 33.41±3.57 0.255 0.799 40.22±2.24 36.67±2.34 3.467 0.001 CD8+ 治療前 治療后38.32±2.23 37.86±2.19 0.519 0.605 31.38±2.23 34.56±2.27 3.931 0.000

2.5 兩組致炎因子水平比較治療前，兩組致炎因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、CRP水平均較治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組致炎因子水平比較（ ±s）

表5 兩組致炎因子水平比較（ ±s）

組別 n IL-6（ng/L）治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組t P 60 60 19.01±3.04 18.77±3.01 0.435 0.665 8.24±1.05 13.34±1.99 17.557 0.000 TNF-α（ng/L）治療前 治療后84.81±9.42 85.02±9.57 0.121 0.904 17.21±8.21 47.62±9.31 18.977 0.000 CRP（mg/L）治療前 治療后12.01±0.61 11.82±0.78 1.486 0.139 5.15±0.33 7.76±0.52 32.826 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較試驗(yàn)組治療期間出現(xiàn)腹痛2例，惡心2例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%。對(duì)照組治療期間出現(xiàn)腹痛3例，肝功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.139，P= 0.709）。

3 討論

病毒性腦膜炎是一種由多種病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病，多在兒童時(shí)期發(fā)病[8]。機(jī)體感染病毒后，可通過血腦屏障侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成腦實(shí)質(zhì)的壞死，最終導(dǎo)致病毒性腦膜炎的發(fā)生[9~10]。該疾病是由多種病毒導(dǎo)致的感染性疾病，具有發(fā)病快、致殘率較高以及致死率較高的特點(diǎn)，一般表現(xiàn)為腦膜刺激征，腦脊液出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)值上升，且當(dāng)中以淋巴細(xì)胞為主。病毒通過腸道、呼吸道到達(dá)人體，并進(jìn)入淋巴系統(tǒng)增殖，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，損害患兒髓鞘、血管，并傷及周圍的腦組織，通常患兒會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、驚厥、無力等癥狀。該疾病患者多數(shù)為兒童，若未能及時(shí)給予有效救治后果嚴(yán)重，病毒可能會(huì)傷害到腦實(shí)質(zhì)，或累及腦干，一些患兒會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，對(duì)患兒生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。因此，當(dāng)患兒發(fā)病后需要及時(shí)進(jìn)行治療，減輕癥狀，改善腦水腫，以改善預(yù)后。有關(guān)研究表明，該疾病的發(fā)生與病毒種類有關(guān)，同時(shí)與免疫功能較低有一定關(guān)系。

目前，臨床對(duì)于該疾病的治療主要以抗病毒為主，并減少神經(jīng)功能損傷，降低患兒炎癥反應(yīng)，可以有效地降低患兒致殘率以及致死率。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，病毒性腦膜炎的相關(guān)研究也有所進(jìn)展，并在臨床上得到更多的重視。T淋巴細(xì)胞亞群以及細(xì)胞因子會(huì)使患兒炎癥程度加深。因此，在治療中應(yīng)當(dāng)對(duì)患兒的免疫能力進(jìn)行調(diào)節(jié)，以此減小免疫病理?yè)p傷，改善預(yù)后。免疫球蛋白對(duì)于病毒感染疾病以及細(xì)菌感染疾病都有較好的治療作用，可以直接殺死病毒，并中和病毒毒素。

若人體T淋巴細(xì)胞亞群出現(xiàn)變化，其中的CD3+、CD4+及CD8+水平異常時(shí)，說明免疫功能發(fā)生了異常，正處于抑制狀態(tài)。同時(shí)，也會(huì)引起體內(nèi)T細(xì)胞亞群出現(xiàn)變化，如Th1、Th2失衡，導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)變化，進(jìn)一步引起免疫功能受損。CRP是人體受到微生物入侵，或人體組織損傷導(dǎo)致炎癥時(shí)，合成的急性時(shí)相蛋白。TNF-琢能夠釋放免疫介質(zhì)，進(jìn)而形成腦水腫，并引起腦缺血炎癥反應(yīng)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥；IL-6升高時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫性損傷，能夠調(diào)節(jié)人體的免疫應(yīng)答。

治療病毒性腦膜炎時(shí)，阿昔洛韋是常用的抗病毒藥物，由于對(duì)病毒可產(chǎn)生親和力，因此能夠?qū)Σ《酒鸬胶芎玫囊种谱饔茫鐔渭冃园捳畈《尽⒕藜?xì)胞病毒等。藥物進(jìn)入機(jī)體后可被活化為阿昔洛韋三磷酸酯，進(jìn)而對(duì)病毒DNA的轉(zhuǎn)錄造成干擾，達(dá)到殺滅病毒的作用。不過單純使用阿昔洛韋效果不顯著，因此在治療上可以與其他藥物聯(lián)合使用，增加治療效果。人免疫球蛋白從健康人血漿中分離得到，對(duì)人體無毒副作用，是一種天然抗體，可對(duì)多種病毒以及細(xì)菌產(chǎn)生作用，擁有獨(dú)特抗原系統(tǒng)，能夠抑制致病因子，防止病毒補(bǔ)體結(jié)合，并抑制Fc受體，清理人體中的病原微生物，提升T細(xì)胞功能，維護(hù)人體免疫系統(tǒng)，幫助髓鞘再生，進(jìn)而緩解患兒臨床癥狀。靜脈輸注的免疫球蛋白中95%以上為人免疫球蛋白，來源于健康人群的血漿，經(jīng)過低溫乙醇蛋白分離法制成，期間需要血漿進(jìn)行分離，并需要病毒滅活處理。此前有課題組利用人免疫球蛋白與輔酶Q10治療病毒性腦膜炎，取得較好的效果，腦電圖檢查顯示得到明顯改善。但關(guān)于阿昔洛韋與人免疫球蛋白合用治療病毒性腦膜炎的報(bào)道相對(duì)較少。

本研究結(jié)果顯示，阿昔洛韋聯(lián)合人免疫球蛋白的治療組患兒總有效率明顯高于阿昔洛韋單用治療患兒。試驗(yàn)組患兒頭痛、意識(shí)障礙及高熱等癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間更短，表明聯(lián)合用免疫球蛋白有助于提升患兒的免疫能力，有利于患兒自身發(fā)揮對(duì)病毒的殺傷作用。本研究試驗(yàn)組患兒上述指標(biāo)水平明顯低于單用阿昔洛韋患兒，表明阿昔洛韋與人免疫球蛋白合用對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用更強(qiáng)。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能低下在病毒性腦膜炎的發(fā)病過程扮演重要角色，主要為與病毒感染相關(guān)的T淋巴細(xì)胞功能失衡。既往研究發(fā)現(xiàn)，病毒性腦膜炎患兒的CD4+、CD8+水平異常。本研究發(fā)現(xiàn)治療后試驗(yàn)組患兒T淋巴細(xì)胞水平的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示試驗(yàn)組患兒的免疫功能得到了明顯提升。監(jiān)測(cè)兩組治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組發(fā)生率無明顯差異，表明阿昔洛韋與人免疫球蛋白合用的安全性尚可。