基于openFDA數據庫的胰高血糖素樣肽1受體激動劑不良反應信號挖掘與分析

董士超 王靖宇

關鍵詞胰高血糖素樣肽1受體激動劑;FDA公共數據開放項目;藥品不良反應;貝葉斯置信傳播神經網絡法;信號挖掘

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在我國的發病率逐年增高，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是主要類型（我國T2DM患者占糖尿病患者總數的90%以上）且已成為威脅我國人民健康的重大疾病[1]。目前，臨床常用的T2DM治療手段包括生活方式干預和藥物治療。作為一種進展性疾病，隨著T2DM病程的進展，患者對外源性血糖控制手段的依賴逐漸增加[1]。因此，安全、有效地降低血糖是治療糖尿病的關鍵。

胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）不僅具有顯著的降糖作用，還可有效減少患者的心血管死亡風險，降低致死性或非致死性心肌梗死及腎臟復合終點的發生率[1-2]。《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，對于有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或慢性腎臟疾病的患者，無論糖化血紅蛋白是否達標，均建議在服用二甲雙胍的基礎上聯用GLP-1RA[1]。我國現已上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽，這些藥物雖同屬GLP-1RA，但在作用時間、免疫原性、患者耐受性、給藥途徑和血糖控制、患者體質量減輕等方面均存在差異[3]。因此，分析、比較不同GLP-1RA 的安全性是有必要的。GLP-1RA 主要的藥品不良反應（adverse drug raction，ADR）為輕/中度胃腸道反應，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等，這些ADR常見于治療初期，其癥狀隨治療時間的延長而逐漸減輕[1]。相對于傳統的磺脲類降糖藥，GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌，故患者的低血糖發生率較低[1]。近年來，國內外有關GLP-1RA的ADR報道，包括胰腺炎、急性腎衰竭、水皰性皮膚病、轉氨酶升高、心動過速等，其中胰腺炎、急性腎衰竭為嚴重的ADR[4-8]。

建立藥品安全性數據庫是監測藥品上市后安全性的主要方法，而藥品安全性數據庫是自發呈報型數據庫[9]，醫務人員、患者、藥品研發人員等均可向自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）上報可疑的藥品安全事件，因此高效、準確地尋找潛在的ADR信號成為提高用藥安全的關鍵。數據挖掘技術因能在廣泛的數據中提取隱藏、未知的信息，而被廣泛用于ADR 監測領域[10]。美國食品藥品監督管理局（U.S. Food andDrug Administration，FDA）SRS 中的公共數據開放項目（openFDA）是一個基于應用程序編程接口的彈性搜索數據庫，該數據庫提供藥品、設備和食品的公開數據，具有規范化程度高、可用信息量大等特點[11]。基于此，本研究通過openFDA數據庫收集了關于GLP-1RA的ADR數據，并分析了GLP-1RA相關ADR的發生風險，以期為該類藥物的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2005 年4 月1 日-2021 年10 月16 日openFDA數據庫收集的GLP-1RA的ADR數據，數據上報自醫療專業人員、消費者和藥品制造商，內容包括患者的基本信息、藥品信息、ADR名稱及ADR結局。

1.2 數據清理

以艾塞那肽（exenatide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、度拉糖肽（dulaglutide）、司美格魯肽（semaglutide）為檢索關鍵詞，以《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0 版藥物ADR術語集中的首選語（preferred term，PT）為ADR 名稱進行檢索，利用系統器官分類（systematicorgan classification，SOC）對ADR進行分類和描述。

1.3 數據挖掘方法

比值失衡法和貝葉斯網絡法是數據挖掘的常用檢測方法。其中，貝葉斯置信傳播神經網絡（Bayesianconfidence propagation neoral network，BCPNN）法應用比值不平衡原理和貝葉斯方法構成前饋神經網絡，對累積ADR報告進行重新評估，能在早期檢測ADR信號，具有ADR 挖掘能力[10，12]。信息論計算的信息成分（informationcomponent，IC）可作為BCPNN 法的測量標準[11]。基于比值失衡法的四格表（表1），按下式分別計算IC、IC 期望值[E（IC）]、IC 標準差（SD）、IC 方差[V（IC）]及γ。

2 結果

2.1 ADR報告的基本情況

共檢索到13 439 343 份藥物相關ADR報告，其中與GLP-1RA相關的報告有175 719 份，包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽、利司那肽5 種藥物;以艾塞那肽最多（77 027 份），其次依次為度拉糖肽（45 329 份）、利拉魯肽（42 748 份）、司美格魯肽（8 844 份）、利司那肽（1 771 份）。具體情況見表2。

2.2 ADR的分類情況

GLP-1RA導致的ADR主要為惡心、給藥部位反應、頭痛、過敏反應以及低血糖等[15 - 16]，故本研究對上述ADR進行重點挖掘。按照SOC分為胃腸系統及肝膽系統疾病（惡心、腹瀉、胰腺炎、膽石癥等）、神經系統疾病（頭痛、頭暈、味覺障礙）、泌尿及腎臟系統疾病（急性腎損傷、腎衰竭、慢性腎病）、內分泌系統疾病（低血糖、血糖降低）、免疫系統疾病（皮疹、瘙癢、蕁麻疹等）及給藥部位反應（注射部位疼痛、注射部位腫塊等）。

2.2.1 胃腸系統及肝膽系統疾病胃腸系統疾病中，共挖掘到利拉魯肽等5 種藥物的多個中等強度或強ADR信號，如利拉魯肽等5 種藥物致（急性）胰腺炎均為中等強度或強ADR信號，發生風險較高，其風險高低排序依次為利拉魯肽>艾塞那肽>司美格魯肽>度拉糖肽>利司那肽。肝膽系統疾病ADR中，以膽石癥發生風險較高，利拉魯肽等5 種藥物均出現ADR陽性信號，其風險高低排序依次為利拉魯肽>司美格魯肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。結果見表3。

2.2.2 神經系統疾病神經系統疾病ADR中，味覺障礙的發生風險較高，但均為弱ADR信號;與度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽更易引發頭痛、頭暈。結果見表4。

2.2.3 泌尿及腎臟系統疾病泌尿及腎臟系統疾病ADR中，利拉魯肽、司美格魯肽引發泌尿及腎臟系統疾病ADR的風險較高，以利拉魯肽更高，但均為弱ADR信號;與艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、司美格魯肽更易誘發急性腎損傷。結果見表5。

2.2.4 內分泌系統疾病內分泌系統疾病ADR中，利拉魯肽等5 種藥物均可引起低血糖，發生風險較高，且均為中等強度或強ADR信號，其風險高低排序依次為艾塞那肽>利拉魯肽>利司那肽>司美格魯肽>度拉糖肽。結果見表6。

2.2.5 免疫系統疾病免疫系統疾病ADR中，蕁麻疹發生風險較高，艾塞那肽、利司那肽、司美格魯肽均出現弱ADR信號，以利司那肽的發生風險最高;未檢出利拉魯肽、度拉糖肽致免疫系統疾病ADR的風險信號。結果見表7。

2.2.6 給藥部位反應給藥部位反應中，艾塞那肽、度拉糖肽致給藥部位ADR的風險較高，多為中等強度或強ADR 信號;司美格魯肽致該ADR 的風險相對較低。結果見表8。

2.3 ADR信號總體情況

在利拉魯肽等5 種藥物的ADR 報告中共挖掘出140 個ADR信號，其中利拉魯肽32 個、艾塞那肽31 個、司美格魯肽27 個、度拉糖肽26 個、利司那肽24 個。結果見表9。

3 討論

3.1 胃腸系統及肝膽系統疾病

胃腸系統ADR 是GLP-1RA 藥品說明書中常見的ADR，主要表現為惡心、嘔吐、腹痛及消化不良等。有研究發現，患者使用GLP-1RA后，雖然在治療早期常出現胃腸系統ADR，但隨著治療時間的延長，機體對該ADR的耐受性增加;此外，從最低有效劑量起始治療或使用長效制劑（如艾塞那肽長效制劑、艾塞那肽微球）時，藥物致胃腸系統ADR 的癥狀較弱[17 - 18]。有證據表明，GLP-1RA 可導致胰腺炎，甚至誘發急性壞死性胰腺炎[19-20]。然而最新研究指出，相較于二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4Is），GLP-1RA雖與胰腺炎發生風險的增加無關，但超重、飲酒、高脂飲食的患者極有可能伴有糖尿病，而這些因素是誘發胰腺炎的危險因素[21]。Streckel 等[22]對含有代謝性疾病易感基因GIPRdn 的幼年豬注射利拉魯肽，結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽既不會刺激內分泌腺中B 細胞的增殖，也不會刺激外分泌腺中腺泡細胞的增殖，排除了利拉魯肽對豬胰腺的影響。目前，關于GLP-1RA 對人體胰腺的影響仍存在爭議，尚需相關研究進一步分析。本研究結果發現，（急性）胰腺炎與GLP-1RA具有相關性，利拉魯肽等5 種藥物致（急性）胰腺炎均為中等強度或強ADR信號，其風險高低排序依次為利拉魯肽>艾塞那肽>司美格魯肽>度拉糖肽>利司那肽。這提示臨床使用GLP-1RA 時，需密切關注用藥期間突發上腹疼痛的患者，以保證其用藥安全。膽石癥是GLP-1RA 相關肝膽系統疾病ADR的主要表現。根據歐洲藥物不良反應數據庫收集的ADR報告，所有基于腸促胰島素的療法均可能導致膽囊疾病的發生[23]。利拉魯肽的SCALE試驗結果顯示，用于肥胖治療的大劑量利拉魯肽與膽囊事件發生風險的增加相關;司美格魯肽的臨床試驗結果顯示，司美格魯肽組有83 例患者、安慰劑組有39 例患者在服藥后發生了膽囊事件，主要表現為膽石癥;GLP-1RA致膽石癥發生的原因可能與該藥降低了膽囊的運動能力，從而導致膽汁淤積和膽結石形成有關[23]。另有證據表明，艾塞那肽可減少膽囊收縮素誘導的膽囊排空，利拉魯肽能夠延長膽囊達到最大排空的時間，兩藥均有誘發膽石癥的風險[23-24]。本研究結果顯示，在肝膽系統疾病ADR中，膽石癥發生風險較高，其風險高低排序依次為利拉魯肽>司美格魯肽>艾塞那肽>利司那肽>度拉糖肽。這提示在使用GLP-1RA時，臨床需密切關注患者相關癥狀以預防由結石阻塞膽囊管所致的急性膽囊炎。

3.2 神經系統疾病

神經系統ADR癥狀通常與糖尿病治療相關，主要表現為頻繁的頭痛或頭暈，其原因可能與糖尿病并發癥有關，如酮癥酸中毒或藥物治療引起的低血糖。一項納入近15 萬人的薈萃分析結果顯示，與胰島素、噻唑烷二酮類等傳統降糖藥或安慰劑相比，GLP-1RA與DPP-4Is均可顯著增加患者頭暈和頭痛的發生風險;在以腸促胰島素為基礎的治療中，GLP-1RA較DPP-4Is 具有更高的致頭暈發生風險，這可能與GLP-1RA 可激動中樞神經系統相關胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體有關[25]。GLP-1 受體在自主神經系統中廣泛分布，可通過與自主神經系統的傳入神經相互作用而導致人腦部分區域的激活，從而誘發神經系統癥狀[25]。本研究結果顯示，與度拉糖肽、利司那肽相比，利拉魯肽、艾塞那肽、司美格魯肽更易引發頭痛、頭暈。這提示當患者用藥后出現神經系統ADR癥狀時，除低血糖因素外，醫師還需考慮是否與服用GLP-1RA有關。

3.3 泌尿及腎臟系統疾病

糖尿病腎病是造成慢性腎病和終末期腎病的主要原因。現有研究證實，GLP-1RA可降低糖尿病患者新發大量蛋白尿的風險[1]。有研究指出，與安慰劑組相比，司美格魯肽、利拉魯肽或利司那肽組T2DM患者出現新的或惡化的糖尿病腎病的例數明顯減少，尿白蛋白與肌酐之比>300 mg/g 的發生風險降低了22%～36%;此外，度拉糖肽可防止患者腎小球濾過率在1 年內下降并可顯著延緩腎臟疾病的進展[26-27]。盡管存在明顯的腎臟獲益，但GLP-1RA的腎毒性仍不能忽視，多篇文獻報道，患者在使用GLP-1RA（如利拉魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽）后出現了急性腎衰竭[4，28-29]。本研究結果顯示，利拉魯肽、司美格魯肽致泌尿及腎臟系統疾病ADR的風險較高，以利拉魯肽最高，較其他藥物更易誘發急性腎損傷。這提示在使用GLP-1RA 時，臨床應定期監測患者的腎功能，尤其是在治療初期出現嚴重胃腸道反應的患者。

3.4 內分泌系統疾病

與傳統降糖藥相比，GLP-1RA與低血糖的發生表現出低關聯性，但對于聯合使用GLP-1RA 和其他降糖藥（如磺脲類藥物）的患者，仍有較高的低血糖風險[30]。一項納入34 項安全性試驗的薈萃分析結果顯示，所有GLP-1RA均可能會增加患者低血糖的發生風險[31]。一項基于日本ADR報告數據庫的降糖治療致低血糖發生風險的分析結果顯示，利司那肽致低血糖的發生風險明顯高于其他GLP-1RA[32]。本研究結果顯示，利拉魯肽等5 種藥物均可引起低血糖，且均為中等強度或強ADR信號，其風險高低排序依次為艾塞那肽>利拉魯肽>利司那肽> 司美格魯肽> 度拉糖肽。這提示在使用GLP-1RA時，臨床應密切監測患者的血糖水平。

3.5 免疫系統疾病及給藥部位反應

GLP-1RA 是合成肽，與其他皮下注射生物制劑一樣，可能導致抗體形成;不同GLP-1RA具有不同的免疫原性，其中利司那肽、艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽的抗體陽性率分別為69.8%、44.0%、8.6%、1.6%、2.9%[33-34]。根據分子結構，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽均為GLP-1 類似物，三者的氨基酸序列與人GLP-1 高度同源;艾塞那肽、利司那肽則基于美洲蜥蜴唾液腺中的激動肽4 合成，分別僅有53%、50%的氨基酸序列與人GLP-1 相同[35]，這可能是利司那肽致敏性相對較高的原因之一。有研究發現，抗體陽性患者在使用GLP-1RA后，降糖效果明顯降低，但并未發生除注射部位ADR以外的其他ADR[33]。注射部位反應是GLP-1RA常見的ADR。Trujillo 等[36]研究發現，艾塞那肽微球致注射部位ADR 的發生風險明顯高于其他GLP-1RA。Yu等[37]研究發現，與短效制劑相比，長效GLP-1RA（如度拉糖肽或艾塞那肽微球）更易引發注射部位ADR，如局部隆起或炎癥等。一項納入4 328 例T2DM患者的分析結果顯示，在使用艾塞那肽微球后，抗體陽性患者出現注射部位紅斑和瘙癢的發生率均高于抗體陰性患者和對照組患者[38]。可見，微球技術可能是艾塞那肽誘發注射部位ADR 的重要原因。乙交酯-丙交酯共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]是艾塞那肽微球制劑的關鍵組成部分，可通過影響藥物遞送系統的降解和藥物釋放行為來達到持續釋放藥物的目的[39-40]。由于PLGA的異物反應，皮下注射艾塞那肽微球后，可能會導致者在注射部位出現結節，結節大小則取決于給予微球的數量和注射時長、深度、體積[40]。本研究結果顯示，艾塞那肽、度拉糖肽致給藥部位ADR的風險較高，多為中等強度或強ADR信號;而司美格魯肽致該ADR的風險相對較低。目前，司美格魯肽有注射劑和口服制劑兩種劑型，而艾塞那肽雖僅有注射劑，但包含普通制劑和長效制劑。本研究在提取信息時無法準確獲知用藥方式，但劑型可能是司美格魯肽致注射部位ADR風險較低、艾塞那肽致相關風險較高的原因。此外，注射部位ADR一般無需停藥，癥狀通常在用藥4～8 周后消失。

綜上所述，目前關于T2DM患者使用GLP-1RA 后發生ADR的安全性研究較多，但大多數證據來自臨床試驗，并不能系統地了解相關ADR的風險或特征。本研究首次使用BCPNN法挖掘OpenFDA數據庫，比較了不同GLP-1RA 致ADR 的發生風險及臨床特征。雖然SRS存在漏報及信息不完整等缺陷，且GLP-1RA上市時間短、安全性事件報告數有限，但本研究挖掘到的數據提示了該藥與胰腺炎、膽石癥、低血糖、頭暈、蕁麻疹和注射部位反應的關聯性，臨床在使用GLP-1RA 時應加強安全性監測，若發生相關ADR應及時采取干預措施，以保證患者用藥安全、有效。