恩沙替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌的藥物經濟學評價

孫蕾 周大創 陳平鈺 馬愛霞

關鍵詞恩沙替尼;克唑替尼;間變性淋巴瘤激酶;晚期非小細胞肺癌;藥物經濟學

肺癌（lung cancer）是臨床常見惡性腫瘤之一。據世界衛生組織統計，2020 年全球新發肺癌病例約220 萬例，其病死率位居惡性腫瘤相關死亡首位[1]，嚴重威脅著人類的生命健康。在我國，肺癌亦屬于高發癌癥，國家癌癥中心發布的最新報告顯示，肺癌發病率和病死率均位居我國惡性腫瘤首位[2]，給我國人民群眾造成了極大的疾病負擔。依據肺癌的細胞組織學及病理學特征，可將其分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 患者占肺癌患者總數的80%～85%，且大多數NSCLC 患者在確診時即為晚期，其5 年生存率僅為15%～17%[3]。

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）編碼基因是NSCLC中常見的驅動基因之一，研究顯示，有3%～7%的NSCLC患者會發生ALK基因融合，其中以棘皮動物微管相關蛋白樣4（echinoderm microtubuleassociated protein like 4，EML4）-ALK 融合基因最為常見[4]。ALK陽性晚期NSCLC患者的傳統治療方案以放化療為主。一項培美曲塞聯合順鉑或卡鉑一線治療東亞人群ALK陽性晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究顯示，治療后患者的中位無進展生存（progress free survive，PFS）時間僅為6.8 個月，客觀緩解率為46%[5]，提示使用含鉑化療方案者的預后較差。隨著個體化分子靶向精準治療的快速發展，多種ALK 抑制劑逐漸被應用于ALK陽性NSCLC患者的治療中，其療效較傳統鉑類化療藥物更為顯著[6]。克唑替尼為我國最早上市的第一代ALK抑制劑，其治療ALK陽性晚期NSCLC的客觀緩解率可達74%，患者的中位PFS 時間可達11.3 個月[7]。然而，隨著用藥時間的延長，不可避免出現的耐藥及疾病進展（progressive disease，PD）在一定程度上限制了該藥的進一步應用[8]。隨后，抑制能力更強、血腦屏障通透性更高的第二代ALK抑制劑（塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼等）逐步上市，給患者帶來了更多的治療選擇。

恩沙替尼是我國首個擁有完全自主知識產權的強效、高選擇性ALK抑制劑[9]。2020 年11 月，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）基于單臂、多中心Ⅱ期臨床試驗批準了恩沙替尼用于ALK陽性晚期NSCLC二線治療的上市申請[10]。該臨床試驗結果顯示，恩沙替尼的疾病控制率高達87.8%且具有良好可控的安全性[11]。2022 年3 月18 日，基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗（eXalt3 研究），恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的上市申請獲得NMPA 批準[12]。eXalt3 研究數據顯示，截至2020 年12 月，在意向治療人群中，恩沙替尼組患者的中位PFS 時間顯著長于克唑替尼組（31.3 個月vs. 12.7 個月），且恩沙替尼組患者生活質量的改善情況較克唑替尼組更為明顯[13]。除第一代ALK 抑制劑克唑替尼外，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）最新版NSCLC指南均優先推薦阿來替尼等第二代ALK 抑制劑作為ALK 晚期NSCLC 的一線治療藥物[14-15]，說明第二代ALK抑制劑已在臨床應用中得到認可。基于eXalt3 研究，恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的有效性和安全性已被證實，但目前尚未見到其經濟性研究的相關報道。有鑒于此，本研究從我國衛生體系角度出發，基于eXalt3 研究構建分區生存模型，用以評價恩沙替尼相比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC 的經濟性，以期為我國醫保決策及臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群和治療方案

本研究的目標人群參考eXalt3 研究，即為年齡≥18歲，經影像學、病理學及目標區域檢測診斷為ALK陽性的晚期或復發性（ⅢB期，不適合多模式治療）或轉移性（Ⅳ期）NSCLC，且既往未因轉移性疾病接受過全身性治療的患者[13]。在對照藥物的選擇上，依據《中國藥物經濟學評價指南2020》[16]，如果新藥屬于現存的治療藥物分類，則原則上選擇同一治療分類的標準治療方案作為對照，故本研究選擇ALK陽性晚期NSCLC的一線標準治療藥物克唑替尼作為對照藥物，該方案與eXalt3 研究所選對照方案一致。eXalt3 研究將所有符合納入標準的患者按1 ∶1 的比例隨機分成2 組，分別口服恩沙替尼（每次225 mg，每天1 次）或克唑替尼（每次250 mg，每天2次）直至PD 或出現不可接受的毒性作用或患者主動退出研究。由于eXalt3 研究并未披露患者的后續治療方案，故按照《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》[15]推薦，假設恩沙替尼組患者在發展至PD狀態后接受培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2治療，克唑替尼組患者在發展至PD 狀態后接受第二代ALK 抑制劑阿來替尼（每次600 mg，每天2次）單藥治療。eXalt3研究納入的目標人群中約55.5%為亞洲人群，因此基于《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020 年）》[17]及eXalt3研究，本研究設定目標人群的平均體質量和平均身高分別為64.3 kg、163.9 cm，其平均體表面積按許文生氏公式[體表面積（S）=0.006 1×身高+0.012 4×體質量-0.009 9][18]計算，為1.78 m2。

1.2 模型結構

本研究基于eXalt3 研究，采用Excel 2016 軟件構建三狀態分區生存模型，用于評價恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的經濟性。分區生存模型由3 個獨立且互斥的健康狀態構成，包括PFS、PD和死亡（Death）狀態，詳見圖1。本模型假設所有患者的初始狀態均處于PFS階段，模擬期限為10 年，循環周期為30 d。

1.3 生存分析

分區生存模型只需通過總生存（overall survival，OS）曲線和PFS曲線即可直接得到各健康狀態下的患者比例，從而進行模擬分析。因eXalt3 研究公開發表的隨訪期有限，難以對研究對象的用藥效果進行長期模擬，因此需要依據生存分析對eXalt3 研究結果進行合理外推[19]。首先，本研究運用GetData Graph Digitizer 2.24軟件分別從兩種治療方案的PFS 曲線和OS 曲線（采用Kaplan-Meier 法分析，即KM曲線）上獲取患者的原始生存數據，再通過R語言3.6.3 中的“survHE”軟件包重構個體數據，然后采用Exponential、Weibull、Gompertz、Log-logistic、Log-normal 和Generalized gamma 等參數分布對兩組重構個體數據進行生存分析擬合[20]。根據赤池信息準則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesian information criterion，BIC）判斷最優擬合曲線。結果顯示，2 種治療方案OS曲線和PFS曲線的最優擬合分布分別為Exponential 分布和Log-normal分布，詳見圖2、圖3、表1。

1.4 成本和效用數據

由于本研究從我國衛生體系角度出發，因此僅考慮直接醫療成本，包括藥品成本、隨訪成本、疾病管理成本、不良反應處理成本及臨終關懷成本等。eXalt3 研究未公布效用數據，由此本研究所需的健康效用值來源于已發表的文獻，其中PFS狀態的效用值為0.804，PD狀態的效用值為0.321[21]。

藥品成本來自戊戌數據庫（https：//www.wuxuwang.com）中2021 年藥品中標價格的中位值。在2021 年底進行的國家醫保談判中，恩沙替尼以其獲批的二線治療ALK陽性晚期NSCLC的適應證進入國家醫保目錄，因而降價幅度達到了70%;該藥現有2 種規格，對應價格分別為411.74元/瓶（規格為25 mg×7粒/瓶）和2 380 元/瓶（規格為100 mg×14 粒/瓶）[22]。恩沙替尼的用法用量為每次225 mg，每天1 次，基于價格考慮，本研究假設恩沙替尼2 種不同規格搭配使用，以此計算其日治療費用為398.82 元。克唑替尼已于2017 年進入國家醫保目錄，單價為15 600 元/盒（規格為250 mg×60 粒/盒），因其用法用量為每次250 mg，每天2 次，故其日均治療費用為520元。隨訪成本和疾病管理成本來自北京、上海、廣東、浙江、湖南、福建、陜西7 個省市醫療服務價格數據庫中各醫療服務項目費用的中位值及最大值、最小值。因3 級以下不良反應大多不需要額外的臨床干預治療，故本研究依據專家訪談經驗僅考慮3 級及以上且發生率大于3%的不良反應。依據eXalt3 研究結果，恩沙替尼組納入的不良反應主要有皮疹和轉氨酶升高，克唑替尼組納入的不良反應主要為轉氨酶升高。不良反應處理成本和臨終關懷成本均來自文獻[23-24]。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》[16]，本研究對成本和健康產出以5%的貼現率進行貼現，并選用1 倍2021 年我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP，即80 976 元）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值[25]。模型參數及分布情況詳見表2。

1.5 不確定性分析

本研究通過單因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析來驗證基礎分析結果的穩健性。

1.5.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析通過旋風圖明確多個不確定性因素對結果影響的大小，具體參數變化范圍詳見表2。其中，對于一些無法獲取上下限的參數，如臨終關懷成本等，取基線值的±20%作為上下限;由于克唑替尼和阿來替尼均已進入國家醫保目錄，不存在價格上升的空間，因此其成本上限取基線值;同樣，在2021 年的國家醫保目錄調整談判過程中，恩沙替尼降價幅度已達到70%，再次大幅降價的可能性較小，因此本研究假設恩沙替尼成本的下限值為基線值的10%，上限值取其基線值。

1.5.2 概率敏感性分析概率敏感性分析可考察模型內所有參數的不確定性對結果的綜合影響。假設模型中成本均服從Gamma分布、效用值均服從Beta 分布，通過Cholesky 分解法對生存函數的擬合分布參數進行校正[26]。對上述存在不確定性的參數以1 000 次蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，結果以成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線呈現。

1.5.3 情境分析情境分析可考察方法學及模型的不確定性。本研究中，恩沙替尼組患者進入PD 狀態后依據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》選用標準化療方案作為后續治療方案[15]，由于化療藥物價格相對便宜而可能導致該組的成本被低估，加之第三代ALK抑制劑勞拉替尼并未在我國除香港以外的其他地區上市，因此在情境分析中，本研究選用另一種第二代ALK抑制劑阿來替尼作為恩沙替尼組患者進入PD狀態后的后續治療措施。

2 結果

2.1 基礎分析結果

基于分區生存模型的基礎分析結果詳見表3。由表3 可知，在10 年模擬期限內，相較于克唑替尼組，恩沙替尼組患者的人均增量成本為-343 370.36元，人均增量效用為0.76質量調整生命年（quality-adjusted years，QALYs）可見恩沙替尼組的成本更低且效用更高;由此計算所得的增量成本- 效果比（incremental cost-effective ratio，ICER）為-454 292.25 元/QALY，表明在以1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元）作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼組方案具有經濟性且為絕對優勢的治療方案。

2.2 不確定性分析結果

2.2.1 敏感性分析結果單因素敏感性分析的旋風圖（圖4）顯示，PFS 狀態效用值、PD狀態效用值、克唑替尼后續治療成本、恩沙替尼成本和克唑替尼成本等均為對ICER 影響較大的參數，但這些參數均不能導致基礎分析結果翻轉。而其他參數，如貼現率、隨訪成本、疾病管理成本及不良反應處理成本等對ICER 的影響不大。概率敏感性分析的成本-效果散點圖（圖5）及成本-效果可接受曲線（圖6）表明，在以1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元）作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼組方案具有成本-效果的概率為100%，為絕對優勢方案。

2.2.2 情境分析結果在情境分析中，將恩沙替尼組后續治療方案從標準化療改為第二代ALK 抑制劑阿來替尼后，該組的人均成本明顯增加，從基礎分析的615 969.21 元增加至793 909.28 元，而由此得到的ICER升為-217 671.43 元/QALY。雖然后續治療方案的改變大幅度提高了恩沙替尼組的人均成本，且所得ICER 的絕對值約為基礎分析結果的一半，但也遠遠小于1 倍2021 年我國人均GDP（80 976 元），提示恩沙替尼方案仍具有經濟性且為絕對優勢的治療方案。

3 討論

肺癌嚴重威脅著人類的生命健康，傳統的手術治療或放化療給患者帶來的獲益有限且安全性不佳[27]。隨著基因檢測技術和分子靶向研究的發展及普及，臨床專家愈發傾向于應用基于個體化分子靶向的精準治療手段來治療肺癌[27]。肺癌常見的驅動基因有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因、ALK 基因和c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）等，其中ALK 基因融合發生率（3%～7%）僅次于EGFR基因突變（40%～50%），是NSCLC 研究領域重點關注的靶點之一[15]。目前，國內上市的多款廣譜ALK抑制劑用于特異性治療ALK陽性晚期NSCLC的療效及安全性已在臨床實踐中得到充分證實[7，13，28]，為臨床專家和患者提供了更多的治療選擇。恩沙替尼作為我國首款擁有完全自主知識產權的ALK抑制劑，相對于第一代ALK抑制劑克唑替尼，其對ALK的抑制作用更強、選擇性更高，患者獲益明顯[13]。

現如今，醫保談判已成為國家醫保目錄調整的重要環節之一，而藥物經濟學作為醫保談判定價的關鍵一環，在市場準入過程中顯得尤為重要，尤其對于患者獲益明顯但價格較高的獨家專利創新藥，需要更加注重借助藥物經濟學評價進行以價值為基礎的談判定價。在2021 年底開展的最新一輪醫保目錄談判結束后，恩沙替尼以已獲批的二線適應證被納入國家醫保目錄，使其價格降為原上市價格的30%，極大地提高了該藥的可及性和可負擔性。然而，在此新調整的價格下，尚未見恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC相對于目前常用治療方案的經濟學評價，因此本研究從我國衛生體系角度出發，基于國際多中心Ⅲ期臨床試驗（eXalt3 研究）構建分區生存模型，用以評價恩沙替尼與克唑替尼在ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的經濟性。基礎分析和不確定性分析結果均表明，在以1 倍2021 年我國人均GDP作為WTP閾值的前提下，恩沙替尼方案具有經濟性且為絕對優勢方案。

但本研究亦存在一定局限性：（1）分區生存模型依賴于臨床試驗中生存曲線的完整報告，而目前公開發表的eXalt3 研究中納入的目標人群隨訪時長有限，兩組治療方案的OS 曲線和PFS 曲線均尚未成熟，可能對生存曲線的擬合產生影響。同時，雖然eXalt3 研究所納入的亞洲人群占總人群的55.5% ，且其中83% 為中國人群[13]，但并未針對亞洲人群或僅針對中國人群進行亞組分析，不同種族間治療效果的差異性可能造成結果偏倚。（2）在現實情況下，患者的后續治療方案可能由于個體特征的不同而存在差異，但本研究僅按照《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》的推薦選擇后續治療方案[15]，并未考慮患者的個體差異。同時，由于克唑替尼組患者的后續治療可選用第二代ALK抑制劑，而尚未有證據表明恩沙替尼組患者的后續治療可用其他第二代ALK 抑制劑，因此該組患者選用含鉑化療方案作為后續治療方案，這可能是導致2 組患者后續治療成本相差較大的原因之一，因此本研究對恩沙替尼組后續治療方案的選擇進行了情境分析。結果表明，即使恩沙替尼組患者選用了價格比標準化療方案更高的第二代ALK 抑制劑阿來替尼作為后續治療方案，其在本文設定的WTP閾值下仍然為具有絕對經濟學優勢的治療方案。（3）值得注意的是，英國針對生命終末期治療藥物采用了特殊的WTP閾值范圍（4 萬～5 萬英鎊），該范圍比正常閾值范圍（2 萬～3 萬英鎊）高得多[29]。恩沙替尼的目標患者為處于生命終末期的ALK陽性晚期NSCLC患者，以1 倍國內人均GDP作為WTP閾值是否合理尚值得探討。未來亟須基于中國人群成熟的亞組生存分析數據并在真實世界中進一步探討上述兩組患者后續治療方案的選擇;同時，仍需借鑒國際經驗并結合本國國情探索針對腫瘤治療藥物等特殊藥物的合理WTP閾值。

盡管本研究存在局限性，但在不確定性分析中予以了詳細的探討，證明了基礎分析結果的穩健性，因此本研究結果與結論對臨床治療決策及醫保準入談判依舊具有較大的參考意義。從eXalt3 研究和本研究結果可知，針對我國ALK陽性晚期NSCLC患者，恩沙替尼相對于目前應用較多的標準一線治療方案不僅具有有效性，而且具備經濟性。目前，恩沙替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的適應證已正式在我國獲批，相信該方案將會成為該類患者有效且經濟的治療選擇。