利奧西呱逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓患者右心室重構及改善右心室功能的meta分析

彭佩云，王曉旭，劉 梅

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院第一分院心內(nèi)科，重慶 400010)

肺動脈高壓(PH)是一類由多種病因?qū)е碌穆约膊。涮攸c為肺血管系統(tǒng)重構，導致肺血管阻力(PVR)和肺動脈壓力增加，最終發(fā)展為右心衰竭，甚至死亡[1]。右心導管檢查是診斷PH的標準方法，若采用該方式測得肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)可定義為PH。基于PH病因不同，將其分為5種類型，其中動脈性PH(PAH)和慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)分別屬于第1、4種類型[2]。

PAH和CTEPH在臨床上非常多見，其發(fā)病機制也一直是探討的熱點話題。有研究表明，一氧化氮(NO)-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)通路刺激不足可能是PAH的重要發(fā)病機制。利奧西呱作為一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，具有雙重作用機制，一方面，可不依賴于NO，直接激活sGC；另一方面，通過穩(wěn)定NO-sGC的結(jié)合，增強sGC對內(nèi)源性NO的敏感性；從而使cGMP水平增加，產(chǎn)生血管舒張、抗增殖和抗纖維化等作用[3]。2015年利奧西呱被批準用于PAH患者的治療，使患者的生活質(zhì)量及預后得到顯著改善。而CTEPH被認為是可能治愈的一類PH，其發(fā)病機制是肺動脈血栓機化，肺血管重塑導致血管狹窄或閉塞。針對CTEPH患者行肺動脈內(nèi)膜切除術(PEA)是最有效的治療方法，部分患者可通過該手術達到完全治愈。但由于血栓位置難以觸及，約40%的患者不適合行PEA治療；且不能手術的CTEPH患者或行PEA后存在持續(xù)性或再發(fā)PH患者通常預后不良[4]。有研究表明，對不能手術的CTEPH患者或行PEA后存在持續(xù)性或再發(fā)PH者給予利奧西呱治療顯示出良好的療效及安全性[5-6]。

血流動力學指標是PAH和CTEPH患者死亡的重要預測因素。此前，已有相關研究表明，利奧西呱可改善PAH和CTEPH患者的血流動力學，從而降低患者病死率，改善其預后[6-7]。但近年來，有研究結(jié)果顯示，右心室功能也是PAH和CTEPH患者預后的主要決定因素[8]。過去的研究較多關注使用利奧西呱后患者的血流動力學是否得到改善，對患者右心室重構及右心室功能的關注較少。因此，本研究評價了利奧西呱對PAH和CTEPH患者右心室重構及右心室功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 將Embase、PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索的利奧西呱逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓患者右心室重構及改善右心室功能的相關文獻作為研究對象。

1.1.2納入標準 (1)患者年齡大于或等于18歲，診斷為PAH或不能手術的CTEPH或行PEA后存在持續(xù)性或再發(fā)PH患者；(2)服用利奧西呱時間大于或等于12周，用藥前后均進行了超聲心動圖檢查。

1.1.3排除標準 (1)缺乏原始數(shù)據(jù)的文獻；(2)綜述、個案報道、重復發(fā)表的文獻等。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略 選取Embase、PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫患者文獻檢索，檢索時間均從各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年10月1日。以Riociguat AND(Chronic thromboembolic pulmonary hypertension OR Pulmonary arterial hypertension OR PAH OR CTEPH) AND (Right ventricular OR RV)為英文檢索詞。以利奧西呱和(動脈性肺動脈高壓或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓或PAH或CTEPH)和右心室為中文檢索詞。

1.2.2納入文獻質(zhì)量評價 采用NOS對納入文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括病例組與對照組選擇方法，病例組與對照組的可比性，接觸暴露評估方法。上限為10分，<5分為存在高偏倚風險。剔除高偏倚風險文獻。

1.2.3數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員獨立進行數(shù)據(jù)提取，如遇分歧雙方協(xié)商解決或與第3名研究人員討論決定。提取的主要資料包括納入研究患者基本情況、隨訪時間、超聲心動圖參數(shù)等。

1.3統(tǒng)計學處理 應用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。各納入研究異質(zhì)性檢驗采用Cochrane Q檢驗，計算I2值。若研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應模型進行meta分析；若存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，采用隨機效應模型進行meta分析。檢驗水準：α=0.05。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 共檢出英文文獻113篇，中文文獻16篇。通過剔除重復文獻，閱讀題目、摘要及全文，依據(jù)納入/排除標準最終納入符合要求的文獻5篇[9-13]，均為英文文獻。

2.2納入研究基本特征及質(zhì)量評價 5篇文獻共186例患者，其中前瞻性觀察性研究3篇，回顧性研究2篇。觀察性研究中病例組與對照組均具有可比性，且采用logistic回歸明顯分析對混雜因素進行了校正；1項研究未提及病例組是否具有代表性；1項研究未說明無應答者的情況。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3meta分析結(jié)果

2.3.16MWD 5篇文獻中研究比較了使用利奧西呱治療前后患者6MWD變化情況的文獻4篇[9-12]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=13%，P=0.330 00)，選擇固定效應模型進行meta分析。使用利奧西呱治療后患者6MWD明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(MD=48.42，95%CI：22.39～74.46，P=0.01)。

2.3.2血流動力學參數(shù)

2.3.2.1mPAP 5篇文獻均提及利奧西呱治療前后mPAP的變化情況[9-13]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=21%，P=0.280 00)，選擇固定效應模型進行meta分析。利奧西呱治療可降低患者mPAP，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.72，95%CI：-3.03～-0.42，P=0.01)。

2.3.2.2PVR 5篇文獻中研究報道了利奧西呱治療前后PVR水平變化的文獻4篇[9-10，12-13]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=35%，P=0.200 00)，選擇固定效應模型進行meta分析。利奧西呱可明顯降低患者PVR水平，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-133.79，95%CI：-173.76～-93.83，P=0.01)。

2.3.2.3心指數(shù) 5篇文獻中研究報道了利奧西呱對PAH及CTEPH患者心指數(shù)影響的文獻3篇[9-10，13]。各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2=86%，P=0.000 9)，采用隨機效應模型進行meta分析。利奧西呱可改善患者心指數(shù)，差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.57，95%CI：0.06～1.08，P=0.03)。

2.3.3超聲心動圖參數(shù) 5篇文獻中提及利奧西呱治療前后患者超聲心動圖參數(shù)變化情況的文獻3篇[9，11，13]。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應模型進行meta分析。使用利奧西呱治療后患者右心房面積、右心室基底直徑均明顯縮小，RVFAC、TAPSE均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義(MD=-3.57、-3.00、4.27、1.30，95%CI：-5.91～-1.23、-4.82～-1.18、1.17～7.38、0.32～2.27，P=0.01)。見表2。

表2 利奧西呱治療前后患者超聲心動圖參數(shù)變化情況比較

3 討 論

利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，是第1個被批準可同時用于PAH和CTEPH患者的靶向治療藥物。此前有研究表明，服用利奧西呱后PAH和CTEPH患者6MWD顯著增加，PVR、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平明顯降低[6-7]。目前，利奧西呱已被公認為可改善PAH和CTEPH患者肺循環(huán)血流動力學，明顯延長患者生存時間，提高其生活質(zhì)量。但除肺循環(huán)血流動力學參數(shù)外，右心室功能也是PAH和CTEPH患者死亡的重要預測因素。右心導管檢查是評估患者右心功能的重要方式，但其為有創(chuàng)介入手段，且需要在專業(yè)中心進行，難以廣泛開展。經(jīng)胸壁超聲心動圖操作相對簡單，費用較低，能快速無創(chuàng)地評價右心功能，在臨床療效觀察及病情隨訪中均具有重要價值。有研究表明，超聲心動圖參數(shù)，包括右心房面積、RVFAC、TAPSE、心包積液對PH患者的預后均具有一定的預測價值[14-15]。還有研究表明，TAPSE與PVR呈負相關，故可用TAPSE評估患者右心收縮功能[16]。

本研究共納入相關文獻5篇，結(jié)果顯示，利奧西呱可增加PAH和CTEPH患者6MWD，降低mPAP、PVR，提高心指數(shù)，從而改善患者肺循環(huán)血流動力學。此外，服用利奧西呱還可縮小患者右心房面積及右心室基底段橫徑，增加患者TAPSE及RVFAC，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

本研究存在局限性：(1)目前能檢索到的相關文獻偏少，可能存在發(fā)表偏倚；(2)各項研究中患者服用利奧西呱的劑量及觀察/隨訪時間不一致；(3)納入研究均為非隨機對照試驗，且樣本量較小，可能導致合并結(jié)果的可靠性降低；(4)右心系統(tǒng)解剖形態(tài)復雜，右心房和右心室受回心血量影響較大，TAPSE及RVFAC增加對右心功能改善的意義仍有待于考證。

綜上所述，對PAH和無法行PEA或術后存在持續(xù)性或再發(fā)PH的CTEPH患者給予利奧西呱治療能增加6MWD，改善肺循環(huán)血流動力學及超聲心動圖參數(shù)。但由于本研究納入文獻數(shù)量較少，樣本量較小，可能存在較高的偏倚風險。因此，利奧西呱對患者右心重塑及功能的影響還需要多中心、大樣本隨機對照研究進一步驗證。