陰道用乳桿菌聯合干擾素栓對宮頸人乳頭瘤病毒感染的療效評價

劉碧星，楊清萍，郭桂林

（廣州市花都區婦幼保健院婦科，廣東廣州 510800）

近年來，子宮頸癌的發病趨于年輕化，發病率在女性生殖系統惡性腫瘤中居第2位。研究顯示，宮頸癌的發生與人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關，一種或多種高危型HPV持續感染是宮頸癌變的高危因素[1]。HPV感染在性活躍的年輕女性中多見，但多數為一過性感染，可以自行清除，少數持續感染患者可發生宮頸癌前病變（即宮頸上皮內瘤變，CIN），甚至宮頸癌[2]。目前通過篩查發現高級別病變并及時治療是阻斷宮頸病變向宮頸癌發生的主要方法，而對低級別病變和單純的宮頸HPV感染多數采取期待療法。然而，若HPV持續感染，會增加宮頸高級別病變甚至宮頸癌的發生風險[3]。有研究顯示，陰道放置干擾素栓可以治療HPV感染，有效率達96.77%[4]。乳桿菌作為陰道的優勢菌群，通過產生過氧化氫等抗微生物因子來抑制致病微生物的生長，同時競爭性排斥致病微生物黏附于陰道上皮細胞，以維持陰道微生態的平衡。有研究認為，通過乳桿菌改善患者陰道環境有助于進一步抑制病原細菌增殖并提高陰道菌群防御機制[5-6]。而陰道用乳桿菌聯合干擾素栓對宮頸HPV感染療效評價的研究較少。本研究通過前瞻性隨機對照的方法，對陰道用乳桿菌聯合干擾素栓治療宮頸HPV感染進行療效評價，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年12月廣州市花都區婦幼保健院收治的298例宮頸HPV感染患者為研究對象，按照隨機數字表法分為乳桿菌聯合干擾素組（105例）、干擾素組（98例）和空白組（95例）。乳桿菌聯合干擾素組患者年齡21～48歲，平均年齡（36.10±6.42）歲。干擾素組患者年齡23～49歲，平均年齡（35.07±8.15）歲。空白組患者年齡20～50歲，平均年齡（37.46±4.52）歲。3組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經廣州市花都區婦幼保健院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。診斷標準：參照《婦產科學》[7]中宮頸HPV感染的診斷標準，在有性生活的女性宮頸分泌物中通過HPV27分型PCR檢測，可見特異性HPV-DNA擴增區帶為宮頸HPV感染。納入標準：①宮頸HPV27分型檢測陽性，有或無合并宮頸上皮內瘤變，同意藥物治療者；②有性生活，現未妊娠者；③未經過子宮全切者；④可配合進行相關檢查及隨訪者。排除標準：①嚴重肝、腎功能異常；②已確診宮頸癌，或子宮切除者；③生殖系統急性感染；④合并惡性腫瘤；⑤不同意藥物治療或對藥物過敏患者；⑥不能按期到診復查者。

1.2 治療方法 乳桿菌聯合干擾素組患者隔日交替陰道用乳酸桿菌膠囊（內蒙古雙奇藥業股份有限公司，國藥準字S20030005，規格：0.25 g/粒）及干擾素栓[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S20020103，規格：10萬IU/粒]，1粒/次，隔日交替放置于陰道后穹隆處，連續使用3個月；月經期避免使用。干擾素組患者隔日陰道用干擾素栓，連續使用3個月；月經期避免使用。空白組患者不給予任何治療，行期待療法；對于宮頸高級別病變患者給予相應手術治療，沒有切除子宮者術后均納入本研究，術后1個月根據入選組別給予相應治療。

1.3 觀察指標 ①比較3組患者HPV轉陰情況及5年內宮頸上皮內瘤變3級陽性（CIN3+）發生風險。首先根據既往篩查和此次篩查結果判斷5年內CIN3+的發生風險值（%），治療后半年復查HPV及液基薄層細胞檢測（TCT），必要時再次陰道鏡下活檢，根據結果統計HPV轉陰率及判斷5年內CIN3+的發生風險值（%），通過結合目前及既往患者HPV及TCT結果就能夠從2019ASCCP指南的表中得出一個風險值。將5年內累計CIN3+的風險值分為4個等級，低風險（＜4%），中風險（4%～25%，不包括25%），高風險（25%～60%，不包括60%），極高風險（≥60%）。5年累計CIN3+的發生風險＜0.15%時，推薦篩查間隔時間為5年；發生風險為0.15%～0.55%時，篩查間隔時間為3年；發生風險為0.55%～4.0%時，篩查間隔時間為1年；發生風險＞4.0%時，推薦立即行陰道鏡檢查；發生風險為25%～60%時，立即陰道鏡檢查或治療均可接受；發生風險＞60%時，推薦立即治療[8]。②比較陰道用乳桿菌聯合干擾素栓患者與單用干擾素栓患者治療前后陰道分泌物pH值、陰道微生態環境狀況。采用陰道微生態評分（Nugent評分）評估陰道微生態環境。Nugent評分法[9]：取患者的陰道分泌物進行涂片，采用革蘭染色，于顯微鏡下觀察細菌形態，包括乳酸桿菌、彎曲桿菌、加德納菌和抑桿菌。得分越高表示陰道雜菌越多，陰道微生態環境越差：0～3分為正常，4～6為臨界范圍，≥7分即診斷為細菌性陰道病（BV）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroniχ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者治療后HPV轉陰率比較 乳桿菌聯合干擾素組患者治療后HPV轉陰率高于干擾素組及空白組，干擾素組高于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者治療后HPV轉陰率比較

2.2 3組患者治療前后5年內累計CIN3+風險比較 3組患者治療前5年內累計CIN3+風險級別比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；乳桿菌聯合干擾素組及干擾素組患者治療后5年內累計CIN3+風險低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），空白組患者治療前與治療后5年內累計CIN3+風險級別比較，差異無統計學意義（P＜0.05）；乳桿菌聯合干擾素組患者治療后所在風險級別低于干擾素組及空白組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組患者治療前后5年內累計CIN3+風險比較[例(%)]

2.3 乳桿菌聯合干擾素組與干擾素組患者治療前后陰道微環境的比較 兩組患者治療前陰道分泌物pH值及Nugent評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者陰道分泌物pH值及Nugent評分均低于治療前，且乳桿菌聯合干擾素組低于干擾素組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 乳桿菌聯合干擾素組與干擾素組患者治療前后陰道微環境比較（x）

3 討論

HPV是一種雙鏈環狀DNA病毒。陰道宮頸持續性HPV感染會導致CIN及宮頸癌的發生。臨床上根據細胞的異質性程度將宮頸上皮內瘤變分為低級別病變及高級別病變，對于高級別病變建議及早手術干預以降低宮頸癌發生的風險。由于目前尚無確切的特效藥治療HPV感染，所以對于低級別病變多采用期待療法。然而隨著年齡的增長，尤其25歲以上的女性，HPV持續感染的隨之升高，臨床醫生和患者都希望通過藥物治療清除HPV，阻斷持續感染以及CIN3+的發生[10]。而對于宮頸高級別病變的患者，即使進行手術清除了病變組織，若HPV不能轉陰，仍然存在復發及癌變的風險。因此尋找清除陰道宮頸HPV感染的藥物也是目前婦產科學的研究熱點。

在正常的陰道微生物群中，乳桿菌作為優勢菌群，能產生H2O2以維持陰道的酸性環境，同時通過競爭性排斥機制阻止病原微生物在陰道內繁殖，從而維持陰道微生態環境的平衡。乳桿菌改善患者陰道環境對進一步抑制病原細菌增殖并提高陰道菌群防御能力有幫助。理論上，當陰道內乳桿菌足夠充足時，能夠占據陰道內菌群的優勢地位，排斥致病微生物，包括宮頸HPV病毒。有研究表明，重組人干擾素α2b聯合乳桿菌藥物能HPV感染改善患者的陰道微生態環境，療效更高，能夠有效抑制HPV數量、提高HPV轉陰率[11]，與本研究結果一致。重組人干擾素栓是一種廣譜的抗病毒藥，通過抑制病毒蛋白合成和分泌來達到清除病毒、治療疾病的效果。研究發現，宮頸電環切術（LEEP）、錐切術后給予重組人干擾素栓陰道上藥治療，可以提高陰道宮頸HPV清除率，提高CIN的治愈率，降低復發率[12]。兩種或者多種方法聯合治療CIN，不僅可以彌補單一療法的不足，還可大大提高CIN的治愈率，如LEEP聯合5-氨基酮戊酸光動力療法、LEEP聯合重組干擾素α2b栓治療等，可明顯改善治療效果和提高患者生活質量，而術前術后均應用重組干擾素栓可明顯降低復發率。

本研究結果顯示，乳桿菌聯合干擾素組患者治療后HPV轉陰率高于干擾素組及空白組，干擾素組高于空白組。研究中也發現，對于極高風險級別的案例，用藥效果不佳，HPV未能轉陰，這也說明宮頸病變級別越高，HPV載量越高，病變程度越深，清除病毒也越困難。本研究結果顯示，治療后乳桿菌聯合干擾素組pH值及Nugent評分均低于單用干擾素組。陰道用乳桿菌競爭性排斥病原微生物（包括HPV病毒），干擾素栓抑制病毒合成，兩藥合用，提高了HPV的轉陰率，降低了患者5年內CIN3+的發生風險，值得在臨床中應用。