欖香烯聯合安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效

鐘文杰，陳昌南，謝燕晴，陸紅紅*

(1．江門市新會區人民醫院腫瘤科，廣東江門 529100；2．江門市人民醫院呼吸與危重醫學科，廣東江門 529000)

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要類型，調查顯示，NSCLC發病率有上升趨勢[1]。NSCLC早期缺乏特異性表現，多數患者在確診時已處于中晚期，錯過最佳治療時機。近年來，隨著醫療技術進步，精準靶向治療成為晚期NSCLC主要治療方法之一[2]。安羅替尼是國內自主研發的具有抑制腫瘤血管內皮生長因子受體表達、阻斷血管生成的作用的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑[3]。既往已有報道將安羅替尼用于NSCLC，獲得顯著成效，且臨床已形成安羅替尼用于晚期NSCLC的共識[4-5]。為進一步提高療效，改善患者預后，聯合用藥已成為晚期NSCLC治療的重要研究方向。欖香烯提取自溫莪術，能抑制腫瘤細胞生長[6]。本研究將欖香烯與安羅替尼聯合用于NSCLC，獲得顯著效果。現將研究結果介紹如下，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年7月江門市新會區人民醫院收治的60例NSCLC患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組患者中男性19例，女性11例；年齡28～74歲，平均年齡（53.78±14.36）歲；腫瘤分期：ⅢB期16例，Ⅳ期14例；分型：鱗癌17例，腺癌13例；分化程度：高分化13例，中低分化17例。對照組患者中男性20例，女性10例；年齡31～75歲，平均年齡（54.61±13.42）歲；腫瘤分期：ⅢB期15例，Ⅳ期15例；分型：鱗癌18例，腺癌12例；分化程度：高分化11例，中低分化19例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經江門市新會區人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[7]中NSCLC的診斷標準，經病理活檢證實為ⅢB～Ⅳ期；②患者年齡≥18歲；③患者預計生存期≥3個月。排除標準：①既往已接受靶向治療、局部手術治療者；②肝、腎功能不全或有嚴重心腦血管疾病者；③妊娠或哺乳期患者；④有其他原發性惡性腫瘤者；⑤精神意識障礙者。

1.2 治療方法 兩組患者均口服安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg/粒）治療，12 mg/次，1次/d；連服用2周后，停藥1周，21 d為1個療程。觀察組患者在此基礎上加用欖香烯[石藥集團遠大（大連）制藥有限公司，國藥準字H20110114，規格：10 mL∶0.2 g]靜脈滴注，0.4 g/次，1次/d；連續用藥1周，停藥2周，21 d為1個療程。每4個療程評估1次療效。對于能夠耐受且獲得疾病控制的患者可持續用藥。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療效果。按照實體瘤療效評定標準評估療效[8]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②比較兩組患者免疫功能水平。分別在治療前和治療后（治療4個療程）采集患者肘靜脈血3 mL，采用醫用離心機[北京時代北利離心機有限公司，京藥監械（準）字2010第1410813號，型號：DT5-1型]以3 000 r/min離心10 min，取上清液送檢，采用流式細胞儀（上海聚慕醫療器械有限公司，國械注進：20162224393，型號：CyFlow Counter）檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患者不良反應情況。包括消化道反應、骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、疼痛、肝功能異常[9]。④在患者出院后開始隨訪，隨訪以電話和入院復診形式進行，記錄并比較兩組患者隨訪時間、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）。以治療開始至疾病進展的時間為PFS，以治療開始至患者死亡或末次隨訪時間為OS。隨訪截至2022年1月。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以（x）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 兩組患者DCR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者整體療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者免疫功能水平比較 治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值高于治療前，CD8+百分比低于治療前，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療后觀察組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值顯著高于對照組，CD8+百分比顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標比較（x）

2.3 兩組患者不良反應比較 兩組患者治療期間消化道反應、骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常及疼痛水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.4 兩組患者預后情況比較 兩組患者均無失訪病例，兩組患者隨訪時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者PFS顯著長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者OS比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者預后情況比較（個月，x）

3 討論

NSCLC早期診斷率低，發展至晚期預后較差，5年生存率僅17%[10]。化療是晚期NSCLC主要治療方法，近年來，隨著醫療技術進步，有關化療的各種優化改進方案不斷被報道。馬兆明等[11]將序貫放化療用于晚期NSCLC，使患者預后得到改善。但化療效果仍存在差異性，難以獲得理想效果。隨著對NSCLC發病機制的深入研究，分子靶向治療成為晚期NSCLC重要治療方法。安羅替尼可通過阻斷PI3K/Akt/mTOR通路，誘導NSCLC細胞產生自噬反應，并經JAK2/STAT3/VEGFA通路發揮抗腫瘤血管生長作用。皇甫娟等[12]也認為安羅替尼可通過VEGFR、FGFR1-4及Ret信號通路等多種途徑，多靶點抑制NSCLC腫瘤血管生長，抑制腫瘤進展。安羅替尼已被廣泛用于臨床，獲得一致認可。因而，本研究對兩組晚期NSCLC患者均給予安羅替尼干預。

欖香烯主要成分為β-欖香烯，既往已有研究顯示，欖香烯可通過抑制Wnt/β-catenin信號轉導通路和端粒酶活性，誘導NSCLC凋亡，發揮治療作用[13]。基礎研究也顯示，欖香烯可經細胞膜誘導腫瘤細胞破裂，并可誘發機體對腫瘤細胞的免疫反應[14]。李全志等[15]還發現欖香烯可逆轉人肺腺癌細胞A549安羅替尼的耐藥作用，從而進一步提高療效，延緩腫瘤進展。本研究結果也顯示，觀察組患者整體療效優于對照組，提示將欖香烯與安羅替尼聯合用于晚期NSCLC患者能顯著提高療效，這可能與欖香烯的協同作用有關。另外，本研究顯示，治療后觀察組患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+比值顯著高于對照組，提示欖香烯與安羅替尼的聯合應用有助于改善患者免疫功能。這可能是欖香烯可調節與NSCLC侵襲相關的黏附蛋白血小板免疫相關抗原指標水平，并增強細胞免疫所致[16]。這對于提高療效，控制病情進展也具有積極作用。本研究隨訪觀察兩組患者PFS，結果證實觀察組患者預后更好，說明欖香烯在晚期NSCLC中具有較高臨床價值。此外，本研究結果還顯示，兩組患者不良反應嚴重程度比較，差異均無統計學意義，且未發生因嚴重不良反應而退出研究的病例，說明欖香烯具有較高安全性。

綜上，欖香烯聯合安羅替尼治療晚期NSCLC療效顯著，有助于改善患者免疫功能和預后，且具有較高的安全性，值得臨床應用。