貝伐珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑新輔助化療對老年非小細胞肺癌患者免疫和認知功能的影響

陳民彪，黎 亮，廖緒強，黃修明

（海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院胸外科，海南海口 570311）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是國內最常見肺癌類型，因NSCLC早期缺乏特異性，多數患者在確診時已處于中晚期，這使部分患者錯過根治的最佳時機[1]。而以鉑類為基礎的雙藥化療方案是目前臨床晚期NSCLC患者的標準治療方案，近年調查顯示，該方案效果存在差異性，尤其是對于老年NSCLC患者，機體免疫功能降低，療效欠佳[2]。另有研究顯示，對于發生腦轉移的NSCLC患者認知障礙風險顯著增加[3]。因此，NSCLC患者免疫和認知功能備受臨床關注。貝伐珠單抗屬抗血管生成抑制劑，可通過阻斷血管內皮生長因子和受體的結合，進而抑制腫瘤血管生長，發揮治療作用。報道證實，貝伐珠單抗可使中晚期NSCLC患者獲得良好的生存效益[4]。既往也已有報道，將貝伐珠單抗與培美曲塞加卡鉑聯合用于NSCLC患者手術安全性更高[5]，但臨床有關該治療方案對患者免疫和認知功能影響的相關報道較為少見。本研究分析貝伐珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑新輔助化療治療老年NSCIC包括免疫和認知功能在內的臨床價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2021年10月海南省人民醫院收治的100例老年NSCLC患者為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組患者中男性32例，女性18例；年齡64～82歲，平均年齡（72.46±7.52）歲；體力狀況（ECOG）評分：0～1分42例，2分8例；腫瘤分化程度：中低分化29例，高分化21例；臨床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期17例；腦轉移13例。對照組患者中男性34例，女性16例；年齡63～81歲，平均年齡（71.51±7.68）歲；ECOG評分：0～1分40例，2分10例；腫瘤分化程度：中低分化27例，高分化23例；臨床分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例；腦轉移15例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），組間具有可比性。本研究經海南省人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[6]中NSCLC的診斷標準，均經病理活檢確診；②患者年齡60～85歲；③預計生存期≥3個月；④肝腎功能正常，無嚴重心肺基礎疾病。排除標準：①精神意識障礙者；②妊娠或哺乳期患者；③凝血功能障礙者；④既往已接受抗腫瘤治療者；⑤合并有自身免疫性疾病者。

1.2 治療方法 觀察組：第1天，給予患者培美曲塞（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準字H20080249，規 格：0.5 g/支）靜 脈 滴 注，500 mg/m2，30 min內滴完；卡鉑（云南植物藥業有限公司，國藥準字H10950274，規格：100 mg/瓶）靜脈滴注，劑量按藥時曲線下面積（AUC）=5計算；貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格：100 mg∶4 mL/支）靜脈滴注，7.5 mg/kg，第1次滴注時間90 min，以后30～60 min滴完。隔21 d用藥1次，共治療2次。對照組僅給予患者培美曲塞與卡鉑治療，方法同觀察組。兩組患者在第1個療程采用維生素B1（上海錦帝九州藥業有限公司，國藥準字H41023484，規格：2 mL∶0.1 g/支）肌內注射，50 mg/次，1次/d。在化療間隔期口服多元維生素片（杭州民生健康藥業有限公司，國藥準字H20003795，規格：60片/盒），1片/次，2次/d，餐后服用。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療效果。在完成2個療程治療后4周按實體瘤療效評定標準評估療效[7]。完全緩解（CR）：目標病灶完全消失；部分緩解（PR）：目標病灶直徑較治療前縮小≥30%；病情穩定（SD）：腫瘤病灶直徑較治療前增加＜20%或縮小＜30%。病情進展（PD）：目標病灶直徑較治療前增加≥20%或出現新發病灶。客觀控制（緩解）率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②比較兩組患者治療期間不良反應發生情況。參照國立癌癥研究所通用毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版[8]進行分級和評估，包括消化道反應、血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、高血壓、鼻出血。③比較兩組患者免疫和認知功能指標。分別在治療前后采集患者肘靜脈血3 mL。采用流式細胞儀（上海沫錦醫療器械有限公司，國械注進20172402482，型號：FACSVia）檢測兩組患者外周血CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞百分比，計算CD4+/CD8+比值。分別在治療前后記錄兩組患者認知障礙發生率。采用POCD國際研究小組推薦的Z值法評估患者認知功能，內容包括簡易認知狀態評價量表（MMSE）、順向和逆向數字廣度測試、數字符號測試、循跡連線試驗、詞匯流暢性測試及單次辨認任務。以同期30例老年體檢健康者為正常對照。Z值=[患者治療后評估值-患者治療前評估值-（正常對照者治療后評估值-正常對照者治療前評估值）]/正常對照者治療前同期分值的標準差。以Z值≥1.96為存在認知障礙[9]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者客觀控制率、整體療效均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應比較 兩組患者治療期間消化道反應、血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、高血壓及鼻出血情況比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.3 兩組患者免疫和認知功能指標比較 治療后兩組患者CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比和CD4+/CD8+比值顯著低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后觀察組患者CD4+T淋巴細胞百分比和CD4+/CD8+比值顯著高于對照組，CD8+T淋巴細胞百分比水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。治療后觀察組認知障礙4例，發生率8.00%，對照組12例，發生率24.00%，觀察組患者認知障礙發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.762，P=0.029）。

表3 兩組患者免疫功能指標比較（x）

3 討論

以鉑類為基礎的雙藥聯合化療是目前臨床治療晚期NSCLC的標準方案，卡鉑為第2代鉑類抗癌藥，可誘導腫瘤細胞DNA發生交叉聯結，阻斷DNA復制過程，發揮抗腫瘤生長作用。培美曲塞是近年用于臨床的新型多靶點抗代謝類抗腫瘤藥物，通過葉酸依賴性代謝途徑抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶激活，減少胸腺嘧啶核苷的合成，使腫瘤細胞停滯于S期，進而抑制腫瘤細胞增殖。既往已有多項報道證實卡鉑聯合培美曲塞不僅能使NSCLC患者獲得生存效益，且患者耐受性好，毒性反應少[10]。因而將卡鉑作為本研究基礎治療方案。

腫瘤血管生長在腫瘤病理進展過程中發揮關鍵作用。貝伐珠單抗則是血管內皮生長因子的靶向單克隆抗體，可抑制腫瘤細胞生物活性、切斷腫瘤營養供應，這對于抑制腫瘤生長具有重要意義。以鉑類為基礎的雙藥化療雖有一定療效，但已進入平臺期。貝伐珠單抗與鉑類、培美曲塞的抗腫瘤機制不同，因而與其聯合可能發揮協同作用，進一步提升治療效果。本研究結果也顯示，治療后觀察組患者整體療效和腫瘤客觀控制率均優于對照組，提示貝伐珠單抗與鉑類雙藥聯合效果肯定。另外，本研究顯示，兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義，提示貝伐珠單抗具有較高的安全性。

T淋巴細胞起源于骨髓淋巴樣干細胞，CD4+T淋巴細胞為輔助免疫性T細胞亞群，可通過激活抗原呈遞細胞分泌白細胞介素-2和干擾素，破壞腫瘤細胞的細胞核。CD8+T淋巴細胞則為細胞毒性T淋巴細胞，在抗腫瘤免疫過程中發揮負向調節作用，其表達水平升高可抑制CD4+T細胞。CD4+/CD8+的動態平衡維持機體正常免疫功能。本研究顯示，治療后兩組患者CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比均低于治療前，但觀察組高于對照組，提示貝伐珠單抗可能有助于保護和改善患者免疫功能。這可能是因貝伐珠單抗可提高腫瘤靶區的有效藥物濃度、減少對正常組織的損傷有關，但對其具體機制尚不清楚，有待今后進一步研究。另外，本研究還發現，治療后觀察組患者認知障礙發生率顯著低于對照組，提示貝伐珠單抗有助于保護神經功能。

綜上，貝伐珠單抗聯合培美曲塞加卡鉑新輔助化療治療老年NSCLC效果顯著，具有較高安全性，且有助于保護免疫和認知功能。