冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者可溶性高級糖基化終末產物受體與腎功能的相關性分析

陳 璐 郭新穎 劉 建 杜鳳和 郭彩霞*

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院心血管中心，北京 100730；2.首都醫科大學附屬北京天壇醫院老年科，北京 100070)

我國冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)患病率和病死率逐年上升[1]，在冠心病發病過程中會伴有腎損害甚至腎功能下降，一旦合并腎功能下降預后更差。目前，傳統的心血管危險因素如高血壓、高血糖、高血脂等已被證實在即使沒有腎臟基礎疾病的情況下也與腎損害發生相關[2]。而研究[3-4]顯示可溶性高級糖基化終末產物受體(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)可以通過減輕炎性反應、改善內皮功能障礙等途徑防止心血管疾病進展，且在高血壓、糖尿病患者中與腎功能下降相關，但在冠心病患者中與腎功能下降的相關性未見報道。本研究旨在通過檢測并分析冠心病患者血漿sRAGE和腎功能指標的相關性，在腎功能正常及腎功能下降人群中探討sRAGE差異，為后續研究提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年5月至12月行冠狀動脈造影的確診冠心病患者170例為研究對象，根據估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，其中eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2為病例組(腎功能下降組)，eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2為對照組(腎功能正常組)[5]。納入標準：①擬診冠心病接受冠狀動脈造影術；②年齡≥18歲。排除標準：①嚴重的肝、腎功能不全；②急、慢性感染性疾病；③惡性腫瘤；④具有血流動力學障礙的嚴重瓣膜病；⑤伴隨骨髓造血障礙或凝血功能障礙。冠心病定義為至少存在1支主要冠狀動脈血管狹窄或其分支≥50%。心肌梗死定義參考我國《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[6]和《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[7]。本研究經入組患者所在醫院倫理委員會同意并批準(倫理學審批號：KY 2018-101-02)，且所有納入研究對象均已簽署書面知情同意書。

1.2 基線資料收集

內容包括入組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)，既往病史，生命體征，輔助檢查如血糖、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血紅蛋白、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、總蛋白、白蛋白、尿紅細胞、尿白細胞、尿蛋白、尿葡萄糖等。eGFR采用慢性腎臟病流行病學協作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式計算。

1.3 臨床檢測

(1)血漿sRAGE測定：對于入組患者在行冠狀動脈造影檢查前采集空腹血2 mL于抗凝管中，以3 000 r/min離心10 min，吸出上層血漿置于-80 ℃冰箱保存集中待測，以酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測血漿sRAGE濃度，sRAGE ELISA試劑盒購自美國Aviscera Bioscience公司。

(2)冠狀動脈造影：采用Judkin’s法，多體位左、右冠狀動脈造影，分別由2位心內科介入治療專家共同判斷病變血管的狹窄程度。以上有任何2位專家評判結果不一致者交由第3位相關專家判讀。

(3)冠狀動脈病變嚴重程度：以SYNTAX評分評估，訪問http://www.syntaxscore.com并計算得分。SYNTAX評分越高提示冠狀動脈病變越嚴重。每例患者的積分為所有病變積分的總和[8]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 入組患者基線資料

本研究共納入冠心病患者170例。入組患者基本信息、既往病史、冠心病類型、生命體征、輔助檢查結果詳見表1。

表1 入組患者基本資料

2.2 冠心病患者sRAGE與腎功能的相關性分析

將冠心病患者sRAGE與腎功能指標如SCr、BUN、eGFR行相關性分析，sRAGE與SCr呈正相關(r=0.152，P=0.048)、sRAGE與BUN呈正相關(r=0.160，P=0.038)，sRAGE與eGFR呈負相關(r=-0.185，P=0.016)，詳見圖1。

2.3 腎功能下降組與腎功能正常組基線資料比較

將冠心病患者根據腎功能不同分為腎功能正常組(109例)與腎功能下降組(61例)。與腎功能正常組相比，腎功能下降組年齡更高，體質量、身高、舒張壓、血紅蛋白、白蛋白更低，年齡>55歲比例更高，男性比例更低，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.4 腎功能下降組與腎功能正常組sRAGE和腎功能水平比較

與腎功能正常組相比，腎功能下降組血漿sRAGE、SCr、BUN濃度更高，尿潛血陽性比例更高，eGFR更低，差異有統計學意義(P<0.05)。與腎功能正常組相比，腎功能下降組尿白細胞陽性比例更高，尿蛋白、尿糖陽性比例更低，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 腎功能正常組及腎功能下降組患者臨床特征比較

2.5 冠心病患者腎功能下降的單因素分析

以腎功能下降作為因變量進行單因素Logistic回歸分析，性別、年齡、年齡>55歲、體質量、身高、SYNTAX評分、舒張壓、血紅蛋白、白蛋白、SCr、BUN和sRAGE為冠心病患者腎功能下降的關聯指標(P<0.05)，詳見表3。

2.6 冠心病患者腎功能下降的多因素分析

以sRAGE、SCr、性別、是否年齡>55歲、血紅蛋白、白蛋白為自變量，腎功能下降作為因變量進行多因素Logistic回歸分析，sRAGE(OR=2.954, 95%CI: 1.030～8.474,P=0.044)、SCr(OR=1.303, 95%CI: 1.185～1.433,P<0.001)、男性(OR=0.011, 95%CI: 0.001～0.104,P<0.001)和年齡>55歲(OR=12.279, 95%CI: 1.511～99.793,P= 0.019)為冠心病患者腎功能下降的關聯指標，詳見表4。

3 討論

在本研究冠心病患者中，sRAGE與肌酐、尿素氮水平呈正相關關系，與eGFR呈負相關關系。單因素及多因素分析結果表明sRAGE是冠心病患者腎功能下降的關聯指標，提示sRAGE可能參與并提示冠心病伴發腎功能下降。

多項研究[1，2-4，9]顯示，腎功能下降與冠狀動脈鈣化嚴重程度相關，且與心肌梗死患者短期及長期預后相關，冠心病患者一旦出現腎功能下降則提示預后不佳。目前，sRAGE在冠心病患者中的研究相對較多，基礎研究顯示sRAGE可以拮抗心肌缺血-再灌注損傷，臨床研究也顯示與正常患者相比sRAGE在冠心病患者體內濃度升高[10]。然而，sRAGE水平的升高可能對腎功能存在影響。Katagiri等[11]報道，慢性腎臟病5期患者的玻璃體sRAGE濃度顯著高于慢性腎臟病1或2期(P<0.01)和3或4期(P<0.05)患者，并且與 eGFR(r=-0.490，P=0.007)和肌酐濃度(r=0.484，P=0.006)顯著相關。本研究冠心病患者中sRAGE濃度與腎功能呈負相關。以上結果提示局部及全身sRAGE濃度升高均與腎功能下降之間存在相關性。

為進一步明確sRAGE與冠心病患者腎功能的關系，本研究發現腎功能下降的冠心病患者體內sRAGE濃度高于腎功能正常的冠心病患者[(2.00 ± 0.61)μg·L-1vs(1.70 ± 0.60)μg·L-1,P<0.01]。多因素Logistic回歸分析提示sRAGE是冠心病患者腎功能下降的關聯指標(OR=2.954, 95%CI:1.030～8.474,P<0.05)。研究[3]顯示，sRAGE濃度升高與終末期腎病風險相關，且sRAGE濃度升高與未來5年內新發或惡化的腎臟疾病和病死率獨立相關[4]。因此，更需在冠心病患者中關注其體內sRAGE濃度并及時評價腎功能，改善患者預后。

由于eGFR受性別、SCr及年齡等因素影響，雖然多因素回歸模型納入年齡、性別、SCr等因素后顯示sRAGE是冠心病腎功能下降的關聯指標，然而本研究為單中心研究，樣本量較小，具體年齡數值是否真正對sRAGE作為冠心病患者腎功能下降的關聯指標造成影響還需大樣本多中心研究進行核實。此外，本研究中sRAGE及腎功能未動態評估，未來需對患者進行隨訪并進一步探討sRAGE與患者長期腎功能之間的關系。

本研究結果顯示，冠心病患者血漿sRAGE與腎功能有相關性，血漿sRAGE濃度升高是冠心病患者伴發腎功能下降的關聯指標，這表明血漿sRAGE濃度升高的冠心病患者可能存在腎功能下降，提示sRAGE可能作為指示物預測冠心病患者的腎功能。