急性胰腺炎356例抗菌藥物使用情況調查

祁旺，黃磊，卞海林，祁峰

作者單位：鹽城市第一人民醫院藥學部，江蘇 鹽城 224000

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化科主要收治病種之一，近年來發病率逐步上升；AP發病初期一般為無菌性炎癥反應，隨著病情的進展可出現胰腺壞死感染，通常發生于起病2周以后，感染常導致重癥急性胰腺炎（SAP）病人在短時間內累及多臟器，引發持續性的功能衰竭，進而導致死亡［1-2］。目前國內外已發布的多個指南對于AP 早期均不推薦預防使用抗菌藥物，然而臨床醫師對該建議采納度不高。如何盡早識別胰腺感染，把握抗菌藥物應用時機，對病人預后十分重要。本研究對AP病人的抗菌藥物使用情況進行統計分析，評價抗菌藥物應用的合理性，以期協助臨床提高AP治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料借助醫院信息系統（HIS）和電子病歷系統提取2019 年1—12 月鹽城市第一人民醫院消化科收治的356例AP 病人信息。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 信息收集方法采用病例回顧性分析方法，設計情況調查表，收集項目包括：（1）基礎信息：年齡、性別、出院診斷、住院天數、藥物過敏史等；（2）抗菌藥物使用情況：抗菌藥物名稱、用法用量、用藥療程、聯合使用情況、藥品更換情況等；（3）其他情況：細菌培養＋藥敏試驗、實驗室檢查［體溫、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血清淀粉酶、血脂肪酶］、影像學檢查、病情轉歸等。

1.3 制定評價標準依據2019 年中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組修訂的《中國急性胰腺炎診治指南》、2018 年美國胃腸病協會指南《急性胰腺炎的初期管理》、2016 年國外消化科相關專家組發布的《臨床實踐指南：急性胰腺炎的處理》、中華醫學會外科學分會胰腺外科學組2014版《急性胰腺炎診治指南》、美國胃腸病協會《急性胰腺炎臨床處理指南》（2013）制定AP 病人抗菌藥物使用合理性評價標準，合理性評價標準見表1。

表1 急性胰腺炎抗菌藥物應用合理性評價標準

1.4 統計學方法計量資料以±s表示，計數資料以例（%）表示，利用Excel軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 病人基本情況356 例AP 病人中，男性207 例（58.15%），女性149 例（41.85%），年齡（53.01 ±16.19）歲，范圍為13～89 歲；住院時間（8.47±4.29）d，范圍為1～28 d；按照病因學分類：膽源性AP 191 例，高脂血癥AP 90例，酒精性AP 7 例，其他68例；參照《2012 亞特蘭大急性胰腺炎分類和定義》對病人病情嚴重程度進行分類：輕癥病人168例，中度重癥病人149 例，重癥病人39 例。356 例AP 病人住院期間并發膽道感染173 例，肺部感染11 例，胰腺、腹腔和血流感染各2例。

2.2 細菌培養及病原菌分布住院期間共有172例AP 病人送檢微生物培養，其中送檢血培養155例，痰培養12 例，引流液培養5 例；培養結果無菌生長162例，葡萄球菌4例，大腸埃希菌3例，鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌及鏈球菌各1例。

2.3 抗菌藥物使用情況356 例AP 病人中348 例（97.75%）使用了抗菌藥物，8例（2.25%）未使用抗菌藥物；抗菌藥物使用類別包括頭孢菌素類、硝基咪唑類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類；使用例次排名前三的抗菌藥物分別為莫西沙星169 例（28.64%）、奧硝唑136 例（23.05%）、頭孢他啶112 例（18.98%），抗菌藥物使用品種及構成比見表2。

表2 急性胰腺炎348例抗菌藥物應用品種及構成比

初始抗感染治療方案排名前五的分別為莫西沙星108 例（30.33%）、頭孢他啶+奧硝唑70 例（19.66%）、莫西沙星+奧硝唑28 例（7.87%），莫西沙星+嗎啉硝唑24 例（6.74%），頭孢他啶+嗎啉硝唑22例（6.18%），使用頻次排名前15 的初始治療方案見表3；給藥方式均為靜脈滴注，用藥天數（6.48±3.51）d，最長21 d。

表3 急性胰腺炎348例抗菌藥物使用頻次排名前15的初始治療方案

2.4 抗菌藥物聯合使用情況356 例AP 病人聯合使用抗菌藥物有203 例（57.02%），更換抗菌藥物治療方案的有30例（8.42%）。

2.5 用藥合理性評價結果依據合理性評價標準并結合病人的實際情況，評價348 例使用抗菌藥物治療的合理性，共發現209 例次用藥不適宜情況，見表4。

表4 急性胰腺炎348例抗菌藥物使用不適宜情況統計

3 討論

AP初始發病與胰酶活化、炎性介質及氧自由基的大量產生、微循環障礙等有關；隨著AP 病程的進展，胃腸屏障受破壞，致使腸道細菌及內毒素發生移位，可誘發胰腺感染性壞死，或由于血管內皮損傷，促凝血物質釋放，引起彌散性血管內凝血（dis?seminated intravascular coagulation，DIC），最終導致多臟器衰竭［3］。

準確評估AP 病人病情進展程度可以有效指導抗菌藥物的合理使用。AP早期治療以禁食、抑酸抑酶、補液、糾正水電解質紊亂、預防局部和全身并發癥為主，不推薦應用抗生素用于預防可能發展為重癥或壞死性胰腺炎的病人［4］。王燕萍等［5］利用薈萃（Meta）分析方法研究分析了從建庫至2010年8月的SAP病人預防性使用抗菌藥物的文獻，結果顯示，預防性針對SAP 病人給予抗菌藥物使用，對病人胰腺感染壞死的發生率的減少、術后病人治愈率及病死率等方面，相對于未用藥病人差異無統計學意義。對于無菌壞死性胰腺炎病人，美國胃腸病協會《急性胰腺炎臨床處理指南》（2013 版）表明抗菌藥物的過度不正確使用可能增加病人真菌及耐藥菌感染潛在危險［6］。對于胰腺壞死面積>30%～50%及持續器官功能衰竭的病人，《中國急性胰腺炎診治指南》（2019 版）中指出，其抗菌藥物的預防性使用將獲益［7］。已證實的胰腺壞死病人，可使用抗菌藥物［8］。本研究發現應用抗菌藥物的348 例病人中有173 例合并膽道感染（急性膽囊炎、膽管炎等）、2 例經CT 明確診斷為胰腺壞死感染、11 例合并肺部感染、2例并發血流感染，2例并發腹腔感染，抗菌藥物使用均有指征；其余158 例均為無指征預防用藥。調查發現，臨床醫師并未嚴格遵循相關指南或文獻的建議來判定是否給予AP 病人使用抗菌藥物，醫師對于中度重癥急性胰腺炎（MSAP）、SAP病人尤其是伴有發熱、白細胞（WBC）、中性粒百分比、C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）升高的病人更傾向于早期預防使用抗菌藥物；分析其原因，一方面是由于AP 感染缺乏特異性指標，臨床實踐中AP 病人的發熱、心率及呼吸頻率加快、炎癥指標升高是由于感染還是全身炎癥反應綜合征（SIRS）引起難以鑒別，并且感染與SIRS 常常同時存在［9］，無菌性炎癥反應與胰腺感染的鑒別難度顯著增加；另一方面，AP病人發生胰腺壞死感染時病死率大幅升高，醫生保守起見更愿意按照以往的經驗早期預防性使用抗菌藥物，造成了無指征用藥現象。

胰腺繼發感染多發生于病程2 周后，SAP 病人繼發感染是其死亡的主要原因。SAP繼發胰腺感染以內源性感染為主，主要為G-菌，其次為G＋菌和真菌，部分病人表現為混合感染［10］。我院送檢微生物培養172 例，培養結果陽性10 例（5.81%），陽性率低，對臨床AP 病人抗菌藥物的選擇不具有指導意義；AP病人合并感染時選用抗菌藥物可以結合文獻或指南規定，更有針對性選擇抗菌藥物。最新指南推薦，對于胰腺感染，藥物的選擇應遵循“針對病原菌、脂溶性強、可有效通過血胰屏障”的原則，如第三代頭孢菌素、甲硝唑、碳青霉烯類、喹諾酮類等［7］。胰腺組織具有血-胰屏障（blood-pancreasbarrier，BPB），可以選擇性通過不同分子大小及不同結構的藥物。臨床實踐表明，頭孢他啶等第三代頭孢菌素、亞胺培南等碳青霉烯類藥物、環丙沙星等氟喹諾酮類、甲硝唑等可以有效通過BPB，在胰腺內達到理想血藥濃度［11］。本研究結果顯示，我院AP 病人抗菌藥物品種應用頻次最高的為莫西沙星169 例（28.64%）、奧硝唑136 例（23.05%）、頭孢他啶112 例（18.98%），基本符合指南要求；抗菌藥物聯合使用有203 例，占比57.02%，初始治療方案也以喹諾酮聯合硝基咪唑、三代頭孢聯合硝基咪唑為主，基本符合指南要求。莫西沙星因其分子結構中含有氟原子而具有較強的組織穿透力，良好的血-胰腺屏障透過率使其在感染部位可達到有效的治療濃度［12］；然而喹諾酮類藥物不良反應較多較重，并且近幾年G-菌對其耐藥率逐漸上升，臨床用藥期間需密切關注療效、監測不良反應的發生。頭孢他啶的組織穿透性良好，研究表明其在胰腺中藥物濃度可超過最低有效濃度的10 倍［13］；但其抗厭氧菌活性較低，故常與硝基咪唑類藥物聯合使用。硝基咪唑類藥物常與第三代頭孢菌素或喹諾酮類藥物聯合用于治療需氧菌及厭氧菌的混合感染，在我院AP 病人中使用最多的品種為奧硝唑；奧硝唑血漿半衰期長達14 h，其在組織和體液中濃度較高，有較好的組織富集性。嗎啉硝唑在我院AP 病人中也應用較多，嗎啉硝唑為第三代硝基咪唑類藥物，其藥物結構、理化性質、抗菌活性、藥動力學參數、給藥途徑等均與奧硝唑相似［14］；唐云等［15］研究表明，嗎啉硝唑在治療厭氧菌引起的化膿性闌尾炎，其在厭氧菌的清除率和轉陰率上與奧硝唑療效相當，但其較奧硝唑更為安全。我院部分臨床醫師考慮到藥物安全性，多選用嗎啉硝唑進行抗厭氧菌治療。

本研究發現頭孢尼西使用了34 例（5.76%），認為藥物選擇不適宜。頭孢尼西（Cefonicid）為第二代頭孢菌素類抗生素，對β-內酰胺酶具有很高的穩定性［16］，對大部分G＋、G-的需氧菌和厭氧菌均有抗菌作用；然而并未發現有力證據證明頭孢尼西可以較好地通過血胰屏障，且無指南推薦使用頭孢尼西，故認為頭孢尼西用于防治胰腺感染選擇不合理。

對于起病急、癥狀重的感染病人，在獲得細菌培養結果之前，應經驗性給予聯合、足量的抗菌藥物治療［17］。指南推薦的聯合給藥方案為三代頭孢+硝基咪唑類、喹諾酮類+硝基咪唑類［7］；而碳青霉烯類抗菌藥物因其具有抗菌譜廣，抗菌活性強的特點，其對厭氧菌中的脆弱擬桿菌、產黑素普雷沃菌、梭菌屬（非艱難梭菌）、消化鏈球菌均具有良好抗菌活性［18］，與硝基咪唑類抗菌譜基本重疊，一般情況下不需聯合使用專性抗厭氧菌的藥物［19］。本研究發現有19 例病人使用碳青霉烯聯合硝基咪唑抗感染治療，故認為聯合用藥不適宜。

調查發現3 例更換抗菌藥物不適宜，均為膽源性AP 病人，1 例為左氧氟沙星使用一天以后更換為莫西沙星，2 例為莫西沙星使用一天后更換為左氧氟沙星；病程未記錄更換原因。抗菌藥物使用基本原則要求：抗感染藥物品種不宜頻繁更換，一般用藥后觀察72 h，重癥病人觀察48 h，再進行必要的品種和方案調整；頻繁換藥容易使細菌產生耐藥性，并增加其不良反應。莫西沙星與左氧氟沙星均為喹諾酮類抗菌藥物，除對厭氧菌和銅綠假單胞菌抗菌活性差別較大外，抗菌譜基本一致，在AP 治療指南中推薦力度一致，這3 例病人在使用一天后即更換藥品，認為不適宜。

綜上所述，抗菌藥物在我院消化科AP 病人中的應用仍然存在一些不合理的情況，建議臨床醫師：對于AP 病人，應明確病因及分類、準確評估病人病情進展程度，客觀評判抗菌藥物使用指征，根據病人特點制定適宜的抗感染治療策略，盡量避免無指征預防用藥，以減少菌群失調及耐藥的發生。同時對于胰腺炎存在感染征象的病人，應及時、多次進行微生物標本采集，規范采集操作流程，提高檢出率，以提高臨床用藥的目的性、有效性。臨床藥師在以后的工作中，需加強合理用藥宣教，積極開展“AP病人抗菌藥物合理應用”專題講座，詳細講解抗菌藥物臨床應用規范；每日參與臨床查房，深入臨床參與藥物治療，為醫師提供用藥指導；開展醫囑審核，發現不合理用藥及時干預，解答醫師用藥疑問；定期對AP 病人出院病歷開展抗菌藥物專項點評并及時通報反饋，綜合促進臨床合理用藥。