血清肝素結合蛋白、炎性蛋白、前腎上腺髓質素對中心靜脈導管相關性感染預后的預測價值

朱茜，陳剛，陳琴，趙曦，陳桂菊

作者單位：資陽市第一人民醫院重癥醫學科，四川 資陽 641300

院內獲得性感染，尤其是中心靜脈導管相關性感染（central venous catheter-related infection，Cvc-Ri）是造成重癥醫學科（ICU）病人預后不良的高危因素之一［1］。目前Cvc-Ri主要根據細菌病原學診斷確診，但細菌病原學診斷具有時間依賴性，診斷延誤會致抗菌藥物治療滯后，可能引起病情加重，甚至繼發多器官功能衰竭［2］。因此，尋找一種可避免拔管，同時具備便捷、省時、敏感的超早期Cvc-Ri 診斷手段是目前研究重點。超敏C-反應蛋白（hs-CRP）是機體組織損傷或遭受微生物入侵時肝細胞合成的急性相蛋白，在炎癥開始數小時內即可檢測到異常表達［3］；肝素結合蛋白（HBP）是新一代感染生物標志物，可應用于膿毒癥所誘發器官功能障礙的預測［4］；前腎上腺髓質素（pro-ADM）是交感神經支配下腎上腺所分泌細胞因子，近年pro-ADM 已應用于多種感染性疾病評價，相關研究表明，pro-ADM對血流感染、膿毒癥、肺部感染等疾病診斷及預后預測具有一定價值，但鮮見Cvc-Ri 預測、診斷相關報道［5］?；诖耍狙芯客ㄟ^探究血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 表達對Cvc-Ri預后的預測價值，旨在為臨床完善預警機制提供參考?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取資陽市第一人民醫院2016 年8月至2019年5月Cvc-Ri病人112例，根據28 d預后分為生存組（70例）、死亡組（42例）。兩組基礎資料均衡可比，見表1。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 中心靜脈導管相關性感染（Cvc-Ri）112例一般資料比較

1.2 納入及排除標準納入標準：（1）均符合Cvc-Ri診斷標準［6］；（2）病原菌診斷陽性；（3）入住ICU 前無原發性感染性疾??；（4）導管留置時間≥48 h；（5）伴不同程度發熱、寒戰、低血壓等感染癥狀。

排除標準：（1）其他類型感染者；（2）置管前已存在感染者；（3）伴自身免疫性疾病者；（4）合并肝腎心功能缺陷者。

1.3 方法檢測方法：均采取非抗凝真空管取肘靜脈血2 mL，加溫37 ℃促凝，離心9 min（半徑8 cm，轉速7 000 r/min），取血清保存至液氮待測（24 h 內完成檢測）。測時取血清室溫解凍（避免反復融凍）采用全自動生化分析儀（邁瑞醫療國際股份有限公司，型號BS-220）以酶聯免疫吸附法測HBP、hs-CRP、pro-ADM 水平。試劑、試劑盒為儀器配套提供，相同資深?？漆t師參考試劑盒說明書規范完成。

治療方法：結合藥敏結果予以抗感染治療，并根據不同病人基礎疾病予以對癥治療。

1.4 觀察指標（1）兩組血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平。（2）兩組急性生理和慢性健康（APACHEⅡ）評分、全身感染相關性器官功能衰竭評價系統（SOFA）評分。APACHEⅡ評分范圍：總分71 分，17 分以上為重癥。SOFA 評分：包括呼吸系統、血液系統、循環系統、神經系統、腎臟、肝臟等狀態等方面，采用4級評分法，評分越高預后越差。

1.5 統計學方法使用SPSS 23.0 進行分析。觀測資料中的計量數據，均通過正態性檢驗，以±s描述；兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗（方差不齊同時），組內前后比較為配對t檢驗。計數資料以例數及率描述；兩組間比較為χ2檢驗或校正χ2檢驗。此外，相關分析為Pearson相關檢驗或Spearman相關檢驗。預后影響因素的分析為Cox比例風險回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。預測診斷評估價值分析為ROC分析。統計推斷的檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 水平兩組確診時血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平差異無統計學意義（P>0.05）；確診第5天生存組血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平低于死亡組（P<0.05），見表2。

表2 中心靜脈導管相關性感染（Cvc-Ri）112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平比較/±s

表2 中心靜脈導管相關性感染（Cvc-Ri）112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平比較/±s

注：HBP 為肝素結合蛋白，hs-CRP 為炎性蛋白，pro-ADM 為前腎上腺髓質素。

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2.2 兩組APACHEⅡ、SOFA 評分兩組確診時APACHE Ⅱ、SOFA 評分差異無統計學意義（P>0.05）；確診第5 天生存組APACHEⅡ、SOFA 評分低于死亡組（P<0.05），見表3。

表3 中心靜脈導管相關性感染（Cvc-Ri）112例APACHEⅡ、SOFA評分比較/（分，±s）

表3 中心靜脈導管相關性感染（Cvc-Ri）112例APACHEⅡ、SOFA評分比較/（分，±s）

注：APACHEⅡ評分為急性生理和慢性健康評分，SOFA 評分為全身感染相關性器官功能衰竭評價系統評分。

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2.3 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 與APACHEⅡ、SOFA 評分關聯性Spearman 相關性分析，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 與APACHEⅡ、SOFA 評分呈正相關（P<0.001），見表4。

表4 Cvc-Ri 112例血清HBP、hs-CRP、pro-ADM與APACHEⅡ、SOFA評分關聯性（r值）

2.4 不同血清水平病人生存狀況根據ROC 曲線最佳截斷值，將血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 分為高危者、低危者——高危者生存率低于低危者，死亡率高于低危者（P<0.05），見表5。

表5 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM水平不同的Cvc-Ri病人112例生存狀況比較/例（%）

2.5 血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 對預后的預測價值ROC 曲線分析顯示，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 預測預后的AUC 值為0.716、0.797、0.805，確診第5天pro-ADM預測預后的AUC值最大。見表6。

表6 確診第5天的血清HBP、hs-CRP、pro-ADM對Cvc-Ri 112例預后的預測價值

2.6 隨訪資料的生存率分析隨訪28 d，以ROC 曲線最佳截斷值分成低危者、高危者。分析顯示，高危者、低危者血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 生存率對比，差異有統計學意義（χ21=6.91，P1=0.009；χ22=14.17，P2<0.001；χ23=5.24，P3=0.022）。

2.7 Cox比例風險回歸建立Cox比例風險回歸模型，以靜脈導管相關性感染病人預后為應變量，賦值1=死亡，0=生存，t=生存期。以前述單因素分析各表中確診第5 天時P<0.10 的指標/因素為自變量。納入了血清HBP、hs-CRP、pro-ADM 及APACHEⅡ、SOFA 評分等5 指標/因素，并參考兩組總均值或中位數進行分段（分層），轉化成兩分類變量，以提高統計效率并使回歸結果清晰。各變量賦值見表7。

回歸過程采用逐步后退法，結果顯示：較高的血 清HBP、hs-CRP、pro-ADM 及 確 診5 d 時 的APACHEⅡ評分，均為靜脈導管相關性感染病人預后的危險影響因素或關聯影響因素（P<0.05）。參見表7。

表7 Cvc-Ri 112例預后影響因素Cox分析結果

3 討論

相對其他類型感染，Cvc-Ri 感染病人因自身生理機能弱，加之普遍存在不同程度菌血癥，更易導致不良預后［7-8］。因此，臨床急需完善超早期預警機制，積極予以防控。

APACHEⅡ、SOFA評分系統是臨床評估危重癥病人病情、預后的常用工具，雖能為臨床提供一定價值信息，但二者均存在受操作者主觀因素、時間依賴性等不足［9］。血清學診斷具有操作簡便、靈敏度高、可重復性強等優勢，相關研究顯示，Cvc-Ri病人存在血清HBP、hs-CRP、pro-ADM異常表達情況，且波動幅度與APACHEⅡ、SOFA 評分關系密切［10］。本研究經Pearson相關性分析發現，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM與APACHEⅡ、SOFA 評分呈正相關（P<0.05），推測上述血清因子可能參與Cvc-Ri 發病發展過程。臨床檢測CRP 對疾病診斷雖特異性不佳，但不良刺激開始后6 h 即可檢測到異常表達，其表達異常升高是各種因素所致炎癥反應及組織損傷的最終結果［11］。近年采取敏感性更高的檢測手段（檢測低限0.1 mg/L）檢測CRP，稱為hs-CRP，能超早期發現不良刺激，便于積極采取對應措施。HBP 是一種中性粒細胞衍生顆粒蛋白，其具有提高血管內皮通透性、通過線粒體介導細胞凋亡、調節單核/巨噬細胞功能等特性，正常情況人血內HBP≤10μg/L，當出現感染時，部分病菌入侵血管，病菌本身或所釋放毒素刺激中性粒細胞釋放HBP入血［12-13］。一項國際多中心臨床試驗顯示，超過80%病人在器官衰竭前僅表現血HBP 升高，平均10.5 h 后出現器官功能障礙［14］。本研究中隨SOFA 評分升高，血清HBP 表達呈升高趨勢，血清HBP高危者生存率僅46.43%。訾亞楠、許愛國［15］將HBP 預測膿毒癥的最佳截斷值設置為15 μg/L，其靈敏度、特異度分別為87.1%、95.10%，可為臨床提供價值信息。本研究檢測發現，病死病人在Cvc-Ri 確診第5 天時血清HBP 水平高于生存病人（P<0.05），預測Cvc-Ri 病人預測的AUC 值為0.716，最佳截斷值為35.63 μg/L，與上述研究存在差異，可能與疾病及選例不同有關。ADM是由血管內皮細胞生成，具調節代謝、免疫、舒張血管等多重生物學效應。pro-ADM 為ADM 前體物質，相關研究已證實，pro-ADM 可作為膿毒癥、細菌感染嚴重程度及危險分層的生物學標志物［16-19］。本研究隨訪28 d 后發現，死亡組血清pro-ADM 水平高于生存組（P<0.05），與上述結論一致。王力鵬等［20］老年重癥社區獲得性肺炎病人確診第3 天時，血清pro-ADM 預測預后的AUC 值為0.89，推測第3 天血清pro-ADM 高表達可能是導致病人病死的早期預警信號。本研究顯示，確診第5 天pro-ADM 預測Cvc-Ri病人預后的AUC 值最大，為0.81，提示臨床需早期采取有效措施阻止病情進展。

進一步行生存率比較，高危者、低危者間血清HBP、hs-CRP、pro-ADM生存率差異有統計學意義（P<0.05），Cox 分析也提示，血清HBP、hs-CRP、pro-ADM是預后的顯著影響因素。

綜上可知，Cvc-Ri病人血清HBP、hs-CRP、pro-ADM表達與APACHEⅡ、SOFA 評分關系密切，死亡病人存在血清因子異常高表達情況，監測上述因子表達有利于Cvc-Ri 早期預測及治療。本研究不足之處在于樣本量少，屬于單中心研究。