腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤6例的臨床病理分析

封揚，夏燕，吳玲玲，王小雙

作者單位：宿州市立醫院（安徽醫科大學附屬宿州醫院）病理科，安徽 宿州 234000

上皮樣血管平滑肌瘤（EAML）由Eble等［1］于1997年首次報道，臨床上較少見，約占腎臟腫瘤的0.5‰［2］，具有惡性潛能，有復發或轉移傾向，其致病機制與結節性硬化癥（TSC）基因突變相關［3］，目前沒有標準的治療方案，預后無統一認識，術后需嚴密長期隨訪。本研究報告6例腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，結合臨床病史、鏡下所見及免疫組化，對其良、惡性診斷及鑒別診斷進行探討，復習相關文獻，以提高對此類腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集安徽醫科大學附屬宿州醫院2017年3月至2020年8月手術切除且診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的病例6例，所有病例均復習臨床資料、完善免疫組化標記后經兩位副主任及以上醫師復片并通過科室內討論后確診。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法標本經4%中性甲醛固定，常規脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察后選取主要病變蠟塊行免疫組織化學EnVision法標記。抗體黑色素瘤（HMB-45）、黑色素A（Melan-A），平滑肌肌動蛋白（SMA），內皮細胞標志物（CD34），S-100蛋白（S-100），波形蛋白（Vimentin），轉錄因子E3（TFE-3），細胞角蛋白（CKpan），共同型急性淋巴細胞白血病抗原（CD10）等試劑均購自福州邁新生物技術開發有限公司，所有標記均設陽性和陰性對照，按試劑說明書操作。

2 結果

2.1 一般資料本研究6 例病人均為女性，年齡最大87歲，最小35歲，平均年齡58.3歲。其中1例為自覺腰部不適伴上腹部脹痛10 d就診，5例為體檢時超聲提示腎臟占位，入院CT診斷4例為腎臟占位，腎癌待排，2例為腎錯構瘤，本研究6例均無明顯結節狀硬化特征，3例行根治性單側腎臟切除術，3例行后腹腔鏡下保留腎單位的腫瘤剔除術（NSS）見表1。

表1 腎臟EAML病人6例臨床資料

2.2 巨檢6 例EAML 均為手術切除標本，腫塊長徑3.2～10.0 cm，部分有包膜，與周圍組織有較清楚的分界，切面灰紅灰白色，部分呈五彩狀，質中或質嫩，腫塊較大者切面呈囊實性，出血壞死明顯，其中一例伴自發性腫瘤破裂。

2.3 鏡檢6 例EAML 境界均較清楚，腫瘤由上皮樣細胞、梭形平滑肌組織、脂肪組織及厚壁血管以不同比例構成，上皮樣成分占60%～90%以上。血管大小不一，扭曲變形，管壁增厚，部分伴透明變性。平滑肌組織形態較規則，似成纖維細胞樣，部分伴有核的輕度異型性。脂肪組織均發育成熟，呈分葉狀分布于腫瘤內。上皮樣成分呈巢團狀或片狀分布，伴不同程度的異型性，細胞圓形，多角形或梭形，胞質豐富，嗜酸，顆粒狀，核大小不一，偏位，呈印戒細胞樣，核仁較明顯，局部可見多核巨細胞及腫瘤性壞死，核分裂像少見（0～1/50HPF）上皮樣血管平滑肌脂肪瘤顯微鏡下特點見圖1。

圖1 上皮樣血管平滑肌脂肪瘤顯微鏡下特點(HE染色×200)：1A為腫瘤細胞呈上皮樣，片狀或梁索狀排列，胞質嗜酸，細胞核中位或偏位；1B為上皮樣細胞、厚壁血管及脂肪組織；1C為可見腫瘤性壞死 圖2 上皮樣血管平滑肌脂肪瘤免疫組化特異性表達（EnVision兩步法×200）：2A為瘤細胞HMB45彌漫（+）；2B為瘤細胞TFE-3彌漫；2C為CD34血管（+）

2.4 免疫組化腫瘤細胞HMB45（5/6），Vimentin（6/6），Melan-A（5/6），SMA（5/6），TFE-3（1/6），S-100，CD34，CD10，CKpan等陰性，Ki-67陽性指數1%～10%上皮樣血管平滑肌脂肪瘤免疫組化特異性表達見圖2。

3 討論

血管平滑肌脂肪瘤（AML）是一種良性間葉性腫瘤，好發于腎臟及肝臟，屬于具有血管周上皮樣細胞分化的腫瘤（PEComa）家族，曾認為是一種錯構瘤，近年來通過基因分析，認為是獨立的真性腫瘤，也有人認為隸屬于多向分化的間胚葉母細胞腫瘤。部分AML病人可伴有TSC，TSC是常染色體顯性遺傳性神經皮膚病，特點是腦、腎、肺、心、脾、消化道、和骨骼發生錯構瘤。臨床以智力低下、癲癇和面部皮脂腺瘤為三大特征性表現。腎EAML是AML的特殊亞型，是一種少見的腎臟腫瘤，可以是散發性的，也可以是結節性硬化癥的一部分，生物學行為不同于AML，具有一定惡性潛能，有較多復發、轉移的報道［4-5］。

3.1 臨床特征腎EAML 于2004 年國際癌癥組織分為良性、潛在惡性、惡性三種類型［6］，有復發或轉移傾向，臨床較少見，好發于中青年女性，常常無明顯癥狀，其臨床表現往往與腫瘤的大小有關，當腫瘤較小時，一般于體檢發現，當腫瘤較大時，常伴有嚴重的腰部酸脹感，病人以下腹部不適伴血尿及腰部酸痛入院檢查時發現，病側腎區可有叩擊痛，本組病例中5例均為體檢時發現。隨著影像學的廣泛應用，較小的EAML 發現率明顯升高，EAML 因為長徑一般比AML 大［7］，影像學檢查不易與AML 鑒別，確診主要依據術后病理。發生于腎臟的EAML，因大多為乏脂肪的腫瘤病變，上皮樣細胞含量多，CT平掃腫瘤為高密度增強影，T2 加權像呈低信號，增強后為“持續強化”或“快進慢出”，部分表現為“快進快出”，有的病例可見侵及腎周脂肪組織，更易誤診為腎細胞癌［8-9］。有報告顯示MRI 檢查通過對病灶的T2 加權成像（T2WI）與同相位信號強度指數（SⅠ）比值，與反相位信號強度指數（SⅡ）比值以及動態增強掃描比值（A/D），病變強化均勻可有效對腎癌和EAML 進行診斷［10］。本研究6 例EAML 中4 例影像學考慮為腎癌，僅2例診斷為錯構瘤。

3.2 病理學特點腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤鏡下主要由厚薄不等、大小不一的血管，平滑肌、脂肪及上皮樣成分組成，各成分以不同比例存在，且可以懸殊差異非常大。若以脂肪組織為主，往往是成熟的脂肪組織或加以少量脂肪母細胞，似脂肪肉瘤。若以血管為主，則為厚壁血管，缺乏血管彈力層，似血管畸形。若以平滑肌為主，可為經典的平滑肌組織，似平滑肌瘤。若平滑肌組織呈上皮樣，則稱之為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（EAML），往往細胞呈巢團狀或片狀分布，部分繞以血管呈套袖樣，易誤診為高級別癌。AML 的腫瘤細胞一般無明顯異型性，只是以不同比例存在，EAML 的細胞較大，多角形或四邊形，細胞核大，核仁明顯，部分似神經節細胞樣，可伴有核分裂象，血管浸潤，壞死等。Brimo 等［11］認為EAML 具有以下任意三個及以上病理學特征的腫瘤提示有惡性生物學行為：⑴≥70%的上皮樣細胞具有非典型性（細胞多形性，細胞核大小是周圍細胞核的2倍以上，核仁明顯）；⑵≥2 個核分裂像/10HPF；⑶病理性核分裂像；⑷壞死。賀慧穎等［12］提出，EAML 不能簡單分為良性或惡性，而是要通過結合臨床相關指標（腫瘤的生長方式、大小、有無壞死、腎外侵犯及腎靜脈浸潤），分為低位、中危和高危。本研究6 例EAML 鏡下圖像與以上描述基本符合，2例可見腫瘤性壞死，伴隨70%以上的上皮樣細胞顯示不典型性，有少量的核分裂像，未見病理性核分裂象，提示具有惡性潛能。有研究表明伴有Xp11.2 染色體異位的TFE-3 基因融合將更具有侵襲性［13］。本研究6 例EAML 中3 例基因檢測均未有TFE-3基因融合。

3.3 免疫表型EAML 幾乎全部特征性的表達HMB45，Melan-A，Vimtinin 和SMA，S-100，CKpan，EMA 陰性。值得注意的是，S-100 在EAML 中偶見非特異性陽性，若彌漫強陽性需排除惡性黑色素瘤，若散在核陽性則支持本組腫瘤。有報告Ki-67和P53 高表達時可作為EAML 輔助判定良惡性的有效方法之一［14］。

3.4 鑒別診斷腎EAML 的臨床表現與影像學均無特異性表現，組織學表現復雜多樣，需與以下疾病鑒別：①透明細胞性腎細胞癌：腎EAML與其鑒別有一定困難，當EAML中脂肪組織較少，且上皮樣細胞伴透明變，尤其出現腎門靜脈瘤栓及被膜侵犯時，影像學上不易與透明細胞性腎細胞癌區分，需要行免疫組化檢查。EAML 黑色素標記及肌源性標記陽性，上皮性標記陰性，而腎細胞癌相反，廣譜上皮細胞標記CKPan 和EMA 陽性可資鑒別。②上皮樣平滑肌肉瘤：EAML 常常因為脂肪組織非常少，以上皮樣組織為主伴輕度異型時，易誤診為上皮樣平滑肌肉瘤。后者常常細胞單一，異型更明顯，間質內無脂肪組織及增生的畸形厚壁血管，免疫組化肌源性標記陽性，但HHMB45 及Melan-A 陰性可與EAML 鑒別。③嗜酸細胞腺瘤：腫瘤由單一形態細胞構成，瘤細胞圓形或卵圓形，染色質細膩，偶見小核仁，瘤細胞多數呈實性巢索狀排列，可出現一些怪異細胞核的瘤細胞需與EAML 鑒別。影像學上，嗜酸細胞腺瘤的中心部位可見星芒狀瘢痕是其主要診斷依據，同時免疫組化表達上皮性標記，不表達HMB45 及Melan-A 等黑色素標記。④脂肪肉瘤：當腫瘤細胞以脂肪為主，且出現繞以血管的上皮細胞叢時，易當做脂肪母細胞而誤診為高分化脂肪肉瘤。一般經多次取材，往往可以找到三種成分。免疫組化標記HMB45 和SMA 陽性可以進一步明確診斷。⑤肉瘤樣癌：對于EAML，當畸形血管和脂肪組織較少時，上皮樣細胞和梭形細胞混合成束狀或條索狀排列，極易與肉瘤樣癌混淆，后者免疫組化EMA和CKpan陽性而黑色素標記陰性。

3.5 治療與預后EAML 是具有潛在惡性的腫瘤，往往作為腎細胞癌處理，首要治療手段是外科手術局部切除，可術前行RENAL 評分，根據評分選擇手術方式，也可腫塊剔除做術中冰凍，若結果不能排除惡性或細胞明顯異型時［15］，建議行腎臟根治術。若術前能確診為EAML，且腫塊長徑大于4 cm，應選擇根治性腎切除［16］。國外研究發現［17］，分子靶向藥物索拉非尼對于轉移性EAML 的治療有較好療效。本組病例中，3例行腫塊剔除術，3例行腎臟切除，術后均未繼續藥物輔助治療。EAML 以增生的上皮樣細胞為主，具有一定的惡性潛能，合并結節性硬化癥的幾率更高，需長期隨訪。文獻報告約1/3 的EAML 有淋巴結、肝、肺的轉移，當腫瘤內出現壞死、核分裂象及腎外轉移，免疫組化中Ki-67 增殖指數較高，P53 有突變時，往往提示預后不佳［18-19］。本研究所有病例均有隨訪，隨訪時間范圍為3～44 月，病人均暫無復發及轉移，所有病例作者將長期隨訪。