銅綠假單胞菌注射液治療惡性胸腔積液療效和安全性的Meta分析

鄭霽月，孫偉，孫楨，李偉

作者單位：淮北市人民醫院腫瘤科，安徽 淮北 235000

惡性胸腔積液（MPE）由胸膜原發或其他部位的惡性腫瘤轉移侵犯胸膜引起，其常見病因包括肺癌、乳腺癌、淋巴瘤［1］。MPE是惡性腫瘤晚期常見并發癥之一，常引起胸痛、胸悶、氣短及呼吸困難等癥狀，嚴重影響病人的生活質量，一旦出現提示生存期有限，預計中位生存期僅為4～5 個月［2］。目前MPE 的主要治療方法包括全身抗腫瘤治療、胸腔置管引流、胸腔內局部注藥、胸膜固定術、熱療等［3］。隨著新型胸腔內灌注藥物的不斷出現，MPE 的療效得到顯著提高，胸腔內局部注藥逐漸成為MPE 最常用的治療方法。

銅綠假單胞菌注射液（PAI）是一類用于免疫治療的新型生物制劑，不僅可調節腫瘤免疫，還可抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，且其安全性良好，不良反應少，已被批準用于惡性腫瘤的輔助治療。雖然PAI藥物說明書的給藥方式僅為上臂皮下注射，但有多項研究報道［4-17］，與臨床常用胸腔內局部注藥相比，其單藥胸腔灌注治療MPE 具有較好的臨床療效，且不良反應較少。然而這些研究很多都存在樣本量小、質量低等問題，無法為PAI的臨床應用提供有力的循證醫學證據，故PAI 單藥胸腔灌注是否可行，其療效和安全性如何，目前尚不明確。因此，本研究通過整合相關文獻進行Meta 分析，旨在為PAI 胸腔灌注治療MPE 的臨床應用提供循證醫學證據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究類型 隨機對照試驗（RCT）；無論是否采用分配隱藏或實施盲法；語種為中文或者英文。排除設計不嚴謹、治療方案描述不清或未報道關鍵數據的文獻。

1.1.2研究對象 經胸部B 超、X 線或CT 等影像學檢查提示存在胸腔積液，且胸水脫落細胞學檢查可發現惡性腫瘤細胞的病人。

1.1.3干預措施 ①治療組干預措施：采用PAI 單藥胸腔灌注治療。②對照組干預措施：采用鉑類藥物等化療藥或其他生物制劑胸腔灌注治療，無論單藥或聯合用藥。以上兩組治療用藥劑量不限，預防不良反應的用藥相同，且無論是否同時給予全身化療。

1.1.4結局指標 ①總有效率：按照WHO 標準進行療效評判［18］。完全緩解（CR）：經胸部B 超檢查顯示胸水完全消失，胸水所致相關癥狀消失且持續4周。部分緩解（PR）：病人治療后胸水較前減少大于50%，癥狀明顯改善且持續4周。穩定（SD）：胸水有所減少，減少程度為25%～50%，癥狀較治療前緩解。進展（PD）：病人治療后胸水較前減少小于25%，仍存在明顯癥狀。總有效率＝（CR 例數+PR例數）/總例數×100%。②主要不良反應發生率：包括胸痛、發熱、消化道反應、骨髓抑制和肝功能損害。

1.2 檢索策略

1.2.1檢索數據庫 中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普（VIP）、萬方數據庫以及The Cochrane Library、PubMed、Em?base、Web of Science數據庫。

1.2.2檢索時間 自各數據庫建庫至2020 年5月1日。

1.2.3檢索詞 中文檢索詞為：“銅綠假單胞菌注射液”“綠膿桿菌注射液”“萬特普安”“惡性胸腔積液”“惡性胸水”“隨機”；英文檢索詞為：“pseudomo?nas aeruginosa injection”“malignant pleural effusion”“RCT”。

1.2.4檢索策略 中文檢索策略為：（“銅綠假單胞菌注射液”或“銅綠假單胞菌制劑”或“綠膿桿菌注射液”或“綠膿桿菌制劑”或“注射用銅綠假單胞菌”或“注射用綠膿桿菌”或“萬特普安”）且（“惡性胸腔積液”或“惡性胸水”）且“隨機”；英文檢索策略：（“pseudomonas aeruginosa”OR“PA”）AND（“malig?nant pleural effusion”OR“malignant chest water”）AND（“RCT”OR“randomized controlled trials”）.

1.3 資料提取由兩名評價員按照文獻納入和排除標準獨立完成文獻篩選及納入文獻的資料提取，若意見不一致時找第三方協商決定，提取的主要信息包括：基本信息、納入文獻的合格性、研究對象的特征以及研究終點指標等。

1.4 文獻質量評價根據Cochrane 系統評價手冊推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT 進行質量評價，包括隨機方法、分配方案的隱藏、是否使用盲法、結果數據的完整性、是否選擇性報告結果、是否存在其他偏倚，每項評價結果分為低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚［19］。

1.5 統計學方法對收集的數據采用Review Man?ager 5.3軟件進行分析。總有效率及主要不良反應發生率均采用相對危險度（RR）及95%CI為效應指標。P<0.05為差異有統計學意義。采用χ2檢驗和I2檢驗分析各研究間的總體異質性，若各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I2<50%），采用固定效應模型進行分析；若各研究間存在統計學異質性（P<0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行分析［20］。對納入的研究以總有效率為指標，采用倒漏斗圖評價干預措施的發表偏倚風險大小。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息檢索獲得相關文獻共計230 篇，最終納入14 篇文獻［4-17］，共計861例病人，其中試驗組415例、對照組446例，詳見圖1。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入惡性胸腔積液行銅綠假單胞菌注射液（PAI）胸腔灌注治療研究基本信息

圖1 銅綠假單胞菌注射液胸腔灌注治療惡性胸腔積液的文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價結果14 項研究［4-17］為RCT，其中2 項研究［7，11］描述了隨機方法；所有研究均未對分配方案的隱藏、是否使用盲法、是否選擇性報告結果、是否存在其他偏倚的情況進行描述。

2.3 異質性檢驗分別對效應指標進行異質性檢驗，除了不良反應中消化道反應發生率存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析外，其余所有

合并效應指標均未見統計學異質性，故采用固定效應模型進行分析。

2.4 Meta分析結果

2.4.1總有效率 PAI 組與對照組：14 項研究［4-17］均報道了治療組和對照組中病人的總有效率。Meta分析顯示，與對照組相比，PAI單藥胸腔灌注可提高MPE 治療的總有效率，兩組差異有統計學意義，見圖2。

圖2 惡性胸腔積液（MPE）的銅綠假單胞菌注射液組（PAI組）與其他藥物對照組總有效率比較的森林圖

PAI 組與鉑類藥物組：在納入14 項研究［4-17］中，排除對照組中為非鉑類藥物單藥胸腔灌注的研究，共有12 項［4-7，9，11-17］研究的對照組為鉑類藥物單藥胸腔灌注，Meta 分析顯示，與鉑類藥物組相比，PAI 單藥胸腔灌注治療MPE 的總有效率提高，兩組差異有統計學意義，見圖3。

圖3 惡性胸腔積液（MPE）的銅綠假單胞菌注射液組（PAI組）與鉑類藥物組總有效率比較的森林圖

2.4.2主要不良反應發生率 PAI 組胸痛、發熱的發生率增高，而對照組及鉑類藥物組的消化道反應、骨髓抑制和肝功能損害發生率更高，兩組均差異有統計學意義，見表2，3。

表2 惡性胸腔積液的PAI組與對照組不良反應發生率的Meta分析結果

2.5 發表偏倚分析對納入的14項研究［4-17］以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示圖形分布基本對稱，提示納入的研究存在發表偏倚的可能性較小，見圖4。

圖4 納入惡性胸腔積液行銅綠假單胞菌注射液（PAI）胸腔灌注治療研究的總有效率倒漏斗圖

表3 PAI組與鉑類藥物組比較病人不良反應發生率的Meta分析結果

3 討論

PAI 是我國學者以銅綠假單胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株（PA-MSHA）為載體利用生物工程技術制成的新型制劑，其主要機制是通過甘露糖敏感性菌毛與高甘露糖表達型的腫瘤細胞特異性結合，影響其生物學行為，進而發揮一系列抗腫瘤作用。此外，PAI還可以改善腫瘤微環境，增強機體腫瘤免疫應答，減少免疫逃逸。多項研究［21-22］表明，PAI 在乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤化療的輔助治療中被證明有效。因其廣譜輔助抗腫瘤作用，PAI已被CFDA批準用于惡性腫瘤的輔助治療，其藥品說明書推薦的給藥方式為上臂皮下注射，而其胸腔灌注這種超說明書給藥方法的療效和安全性如何，目前尚未明確。因此評價PAI 單藥胸腔灌注治療MPE 的療效和安全性具有重要的臨床意義。

本研究的療效方面結果顯示，與鉑類藥物單藥相比，PAI 單藥胸腔灌注治療MPE 的療效更優。安全性方面結果顯示，PAI 胸腔灌注治療的主要不良反應是胸痛和發熱，這可能與PAI直接刺激胸膜、誘發急性炎癥反應有關，臨床上這兩種不良反應可通過止痛、退熱等對癥處理后緩解，而PAI胸腔灌注治療的消化道反應、骨髓抑制和肝功能損害發生率低，且無其他嚴重不良反應存在，故PAI單藥胸腔灌注治療MPE的安全性較好。

本研究的局限性方面，首先，納入的研究質量低、樣本量小；其次，納入的研究為針對不同惡性腫瘤相關MPE 的治療，觀察時間存在差異，用藥劑量不同，這些均可能對結果產生影響；最后，本研究納入的文獻均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻的支持，可能存在一定的發表偏倚風險。這些局限性在一定程度上減弱了本研究的循證醫學證據強度。

綜上所述，PAI 單藥胸腔灌注治療MPE 與對照組及鉑類藥物單藥組相比可以提高臨床療效，雖然其增加了胸痛、發熱的發生風險，但消化道反應、骨髓抑制和肝功能損害發生風險低，但該結論仍需要高質量、大樣本的RCT進一步驗證，從而為PAI胸腔灌注治療MPE提供更為有力的循證醫學證據。