連續血糖監測技術的進展綜述

唐元梁，李桂香，譚仲威，雷鵬，姚立平

廣東省科學院生物與醫學工程研究所 醫學工程研究室，廣東 廣州 510000

引言

糖尿病是由于胰島素產生和（或）其有效利用不足而造成血糖水平升高的一種慢性病，其致殘、致死率非常高，是人類健康的嚴重威脅。中華醫學會糖尿病學分會的調查顯示，我國糖尿病患病率2015—2017年已達到了11.2%，疾病負擔很重[1]。而人體血糖水平是動態變化的，進食、運動以及胰島素治療等均會引起血糖發生較大的波動，但傳統的血糖檢測方法不能實現血糖的連續監測。研究表明，連續血糖監測（Continuous Glucose Monitoring，CGM）具備發現隱匿性高、低血糖癥的能力，有助于降低異常血糖的發生率[2-5]；此外，血糖動態變化也被證實與高血壓[6]、妊娠反應[7-8]等具有相關性，是危重患者的重要監測指標[9]。因此，CGM是傳統血糖檢測的有效補充，已逐漸在臨床上得到了推廣應用。本文對近年來CGM技術和產品的發展趨勢進行了綜述，并對人工胰腺系統進行了介紹。

1 傳統血糖檢測方法

生化分析儀檢測血糖是臨床診斷糖尿病的依據和標準。葡萄糖氧化酶終點法和己糖激酶終點法是兩種主要的檢測方法[10]，其基本原理是吸收光譜法。盡管生化分析儀測量血糖的準確度高，但是需專業人員操作、耗時較長，并不適合在家庭使用。目前市場上主要的相關品牌有貝克曼、羅氏、東芝、邁瑞等。

家用血糖儀通過指尖采血進行血糖檢測，其體積小、檢測快速，非常適合在家庭和社區診所使用。家用血糖儀的基本原理是測量血糖與試紙中的酶（如葡萄糖氧化酶、己糖激酶等）反應而產生的電流而得到血糖濃度。目前強生、羅氏、拜耳、三諾、魚躍、歐姆龍等品牌的血糖儀占據了絕大部分市場。

2 CGM技術

無論是生化分析儀還是家用血糖儀均不能連續記錄人體血糖的動態變化。CGM產品的提出可追溯至二十世紀90年代末[11-12]。CGM主要由傳感器、發射器和接收器（或應用程序）組成，其中傳感器是核心部件，直接決定了血糖監測的準確性。如圖1所示，CGM傳感器涵蓋了有創、微創以及無創三大類[13]，其中光學類技術因其無創、便捷、安全等特點，已成為國內外研究的熱點；而電化學技術最為成熟，是目前產品化最好的技術。

圖1 CGM技術分類

2.1 光學CGM技術

光學CGM是完全無創的，研究熱點方向很多，其中光聲光譜、光學相干層析成像、熒光和近紅外光譜等技術均顯示出較強的技術轉化潛力，比如：① 光聲光譜學利用了吸收光引起組織升溫而產生超聲波的原理，即組織葡萄糖濃度上升使組織的比熱容減小，從而增加產生脈沖的速度，這使光聲光譜技術成為葡萄糖測量的替代技術。目前已有研發人員開發了基于光聲光譜技術的CGM可穿戴設備原型[14]；② 光學相干層析成像技術用相干光進行組織照射并記錄反向散射輻射，使用該技術能夠測定真皮層中的葡萄糖濃度，但其容易受運動、組織異質性等的影響[15]；③ 熒光技術利用了分子在不同狀態下可發出不同光的原理，基于熒光技術的葡萄糖傳感器具有快速、敏感性高、無須試劑等特點；④ 近紅外光譜技術已成功應用于組織血氧含量的測量，也可用于具有良好血管化組織（如口腔黏膜[16]、舌頭[17]）的血糖測量，但容易受唾液、食物殘渣等的干擾。

盡管光學CGM的研究在過去幾十年一直比較熱門，但組織物質干擾等造成的測量誤差問題仍未得到很好的解決，仍存在一定的技術瓶頸和應用局限性。

2.2 電化學CGM技術

應用電化學反應相關原理將固定在傳感器上的生物酶植入皮下組織，測量組織液中的葡萄糖是實現CGM的另一途徑。利用相關算法處理將葡萄糖氧化酶所測得的電信號轉化為葡萄糖濃度，可以形成連續的葡萄糖監測圖譜。相較于光學等其他技術，電化學傳感器具有檢測精度高、選擇特異性好等優點，是目前CGM相對最為成熟的方法。根據電子由酶的反應活性位點到電極的傳遞方式，基于電化學技術的葡萄糖傳感器大致經歷了三代發展[18]：① 第一代技術是通過檢測葡萄糖氧化酶催化作用下氧氣的消耗量或組織液內葡萄糖氧化反應生成的H2O2來確定葡萄糖濃度；② 第二代技術是利用電子介質（金屬鋨、二茂鐵、苯醌類等）將葡萄糖氧化酶與電極表面連接，然后通過一系列氧化還原反應實現電子的傳遞；③ 第三代技術使用納米材料作為電子介質。前兩代電化學CGM目前已有代表性的成熟產品。

除了上述的光學方法、電化學方法外，血糖替代物法（如眼淚[19]）、能量代謝守恒法[20]、反離子滲透法[21]等為實現CGM提供了其他的途徑。

3 CGM產品

德康（Dexcom）、雅培（Abbott）、美敦力（Medtronic）三家是全球CGM行業的領頭羊，其中德康與雅培兩家即占領了約80%的全球市場，而美敦力是目前唯一一家同時提供CGM系統、胰島素泵以及數據綜合管理的公司。

3.1 德康

從2006年起，德康已先后有6代CGM產品獲FDA批準。其2018年推出的G6 CGM System實現了工廠校準，傳感器壽命可達到10 d，可提前預測低血糖并提醒。從傳感器來看，德康采用了第一代電化學傳感器技術；從發射器看，德康CGM系列產品通過發射器將傳感器采集的血糖數據傳遞給接收器，能夠實時監測血糖水平的波動。

3.2 雅培

雅培瞬感系列產品自2016年推出后，迅速占領了市場。從傳感器來看，其采用了第二代電化學傳感器技術“連線酶”，即使用基于金屬鋨的介質與酶結合，葡萄糖被氧化后產生的電子從酶轉移到金屬鋨介質，再到電極；從發射器來看，前兩代瞬感產品皆屬于間歇性讀取式CGM，需通過掃描儀對傳感器探頭進行掃描來獲取血糖數據[22]，而最新的瞬感3產品已經實現了客戶端實時顯示血糖數據。

3.3 美敦力

Guardian Sensor 3是目前美敦力公司最先進的CGM產品，其傳感器也屬于第一代電化學傳感器技術，有效期可達7 d，是唯一一款可以提前60 min預測并提醒患者高血糖或低血糖癥狀的CGM系統。

3.4 國產CGM產品

相較于國外，目前國內CGM市場的參與者還較少。2016年7月、2020年8月雅培與美敦力的CGM產品分別獲NMPA批準，而德康的相關產品還未通過NMPA審批。如表1所示，國產廠家中目前僅有5家公司的十余款產品獲NMPA批準，但其產品性能、用戶友好度甚至產品價格方面均與國外存在較大差距。

表1 國產CGM產品

4 人工胰腺系統

CGM聯合胰島素泵治療可有效控制患者血糖水平[23]。普通的胰島素泵是開環控制的，需要使用者或醫護人員定時檢測血糖并決定胰島素的注射量。而人工胰腺（artificial Pancreas，AP）系統也稱為閉環胰島素泵，其代替了手動測血糖和注射胰島素的過程，自動實現血糖監測、胰島素或胰高血糖素注射，能最大限度地接近胰腺的生理功能。CGM與持續皮下胰島素注射（Continuous Subcutaneous Insulin Infusion，CSII）所構成的“雙C系統”是AP的主要模塊，而血糖控制模塊（包括算法及實現裝置）是另一重要模塊。如圖2所示，AP的基本工作原理為：CGM實時采集血糖值并將數據傳遞給血糖控制模塊，控制算法將結合當前血糖值、控制血糖值以及患者進餐、運動等其他信息進行綜合計算處理，并將結果傳遞給CSII模塊，由CSII模塊實時調整胰島素的注射量和注射速度，從而形成閉環控制系統。

圖2 AP系統原理圖

世界上第一款集成CGM與CSII模塊的AP系統是2006年美敦力公司推出的MiniMed Paradigm Real Time系統，隨后于2017年推出的MiniMed 670G成為首個FDA獲批的能夠持續監測血糖水平并自動調整胰島素注射的AP系統。2019年FDA批準了第二款AP系統，該系統由德康G6和Tandem的Slim X2胰島素泵組成。CGM是AP系統重要的信息輸入源，其在胰島素注射劑量的決策中起關鍵作用。CGM所測量的組織葡萄糖濃度與靜脈血糖濃度之間存在差異，且較后者滯后，因此減少CGM的檢測誤差、提升信號傳輸效率是提高胰島素自動調節注射效果的重要途徑。

血糖控制算法直接決定了胰島素的注射量和速度，因此算法的準確性尤為重要。CGM檢測與胰島素注射過程產生的誤差和時滯給血糖控制算法的設計帶來諸多挑戰。目前研究比較深入、臨床應用比較多的算法主要有兩類[24]，分別是：比例微分積分控制算法和模型預測控制算法，其中模型預測控制算法在患者血糖的管理與控制上成熟度最高[25]。此外，基于神經網絡的人工智能算法也有望進一步改進現有血糖控制算法的效率[17]。

5 結論及展望

CGM是對傳統血糖檢測技術的革新，本文對近年來CGM技術和產品的發展趨勢進行了綜述。目前CGM的主要適用對象是1型糖尿病患者，隨著CGM系統向小型化、經濟化發展，有望擴展到更大的2型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者市場。另外，隨著光學類無創CGM系統的發展，這種低成本、安全性高的技術與可穿戴設備的結合將有望進一步將CGM技術引入消費市場。

我國CGM行業仍處于發展初期，盡管國內廠商已開始布局CGM產品線，但相關技術和產品與國外存在較大差距。目前CGM產品尚未納入醫保，其在我國1型糖尿病患者中的滲透率還遠遠低于歐美發達國家。未來隨著CGM技術的發展與醫保制度的進一步完善，CGM將具有極大的國內市場發展空間，而以CGM為核心模塊的血糖管理終極解決方案——人工胰腺系統的推出，也將大大提升CGM的使用滲透率。