Eclipse計劃系統(tǒng)NTO優(yōu)化對宮頸癌調(diào)強放療計劃的影響

劉可，吳哲，明智，王東

自貢市第一人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 自貢 643000

引言

宮頸癌是我國常見的惡性腫瘤之一[1]，在女性惡性腫瘤的發(fā)病率中高居第2位。放射治療技術(shù)作為宮頸癌的一種重要的治療方式已廣泛應(yīng)用于臨床[2]。小腸、直腸和膀胱等危及器官（Organ at Risk，OAR）的放療并發(fā)癥發(fā)生率與照射劑量顯著相關(guān)，為了在靶區(qū)和OAR之間獲得更好的劑量跌落，一些學(xué)者通過添加輔助限量環(huán)結(jié)構(gòu)[3]或者設(shè)置等效均勻劑量（Equivalent Uniform Dose，EUD）生物優(yōu)化函數(shù)[4]來保護OAR和保證靶區(qū)適形度和均勻性。Eclipse計劃系統(tǒng)作為當前主流的計劃系統(tǒng)之一，在優(yōu)化調(diào)強放療（Intensity Modulated Radiotherapy，IMRT）計劃時，可以設(shè)置的參數(shù)很多，如靶區(qū)、OAR劑量目標值及優(yōu)選度、非共面、射野角度、網(wǎng)格分辨率、通量平滑值等，參數(shù)的設(shè)置直接影響放療計劃的質(zhì)量。Eclipse 10.0及以上版本內(nèi)置了一種簡單的優(yōu)化工具正常組織目標（Normal TissueObjective，NTO），NTO是Eclipse中用來限制空間劑量變化，通過形成陡峭的劑量梯度來限制正常組織的劑量。目前少見關(guān)于NTO用于劑量優(yōu)化的報道?；诖?，本研究以宮頸癌固定野調(diào)強放療為例，選取NTO函數(shù)中不同的劑量跌落值，與系統(tǒng)自帶NTO對比，分析NTO跌落值對IMRT計劃的劑量學(xué)參數(shù)影響，旨在為NTO的合理應(yīng)用提供臨床參考。

1 NTO介紹

在Eclipse調(diào)強優(yōu)化系統(tǒng)中，NTO為優(yōu)化界面內(nèi)的工具，是優(yōu)化界面重要的組成部分，它作用于靶區(qū)邊緣開始至Body邊緣，是從定義的靶區(qū)邊緣距離開始至終端劑量。NTO用于限制正常組織劑量并避免生成高劑量點，同時可以在靶區(qū)周圍生成較陡峭的劑量跌落區(qū)域。NTO為與距離有關(guān)的指數(shù)衰減函數(shù)，見式(1)～(2)[5]。NTO函數(shù)為優(yōu)化罰分函數(shù)的一部分，在迭代優(yōu)化過程中需要滿足設(shè)立的NTO限定。

式(1)～(2)中，rs為距離靶區(qū)邊緣初始距離，r為距離相對于rs邊緣的距離，f0為開始劑量（%），f∞為結(jié)束劑量（%）。K為劑量衰減常數(shù)，即劑量跌落值，跌落速度決定了NTO曲線形狀的陡度，修改此值本質(zhì)上是改變終端劑量的位置接近或遠離靶區(qū)。

2 材料和方法

2.1 臨床資料

選取2020年1月至6月在我院腫瘤科治療的20例宮頸癌術(shù)后患者，年齡41～78歲（中位年齡58歲）。納入標準：① 有完整的臨床病理資料；② 術(shù)前病理活檢結(jié)果為宮頸癌；③ 未發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移。排除標準：有放射治療禁忌證。

2.2 CT定位及靶區(qū)OAR勾畫

使用熱塑膜及專用碳纖維板和枕頭固定患者，雖然有臨床研究表明，采用俯臥位方式對正常組織保護優(yōu)于仰臥位[6]，但考慮IMRT照射時間較長，對擺位的重復(fù)性和精確度要求較高，一些患者術(shù)后傷口疼痛，仰臥的舒適性更好等因素，故本研究統(tǒng)一取仰臥位，患者定位前均清空直腸，定位前1 h排完小便，再喝適量水憋尿以便充盈膀胱，在Philips precedence 16排CT模擬定位機下增強掃描，CT掃描層厚5 mm，掃描范圍為胸11椎體下緣到股骨中段。獲得CT影像后，通過專用網(wǎng)絡(luò)傳輸至Varian Eclipse 13.6放療計劃工作站，由高年資醫(yī)生進行靶區(qū)和OAR的勾畫，靶區(qū)包括臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）和計劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV），其中CTV包括腫瘤原發(fā)灶、上段陰道、宮旁組織、髂總、髂內(nèi)、髂外、骶前和閉孔淋巴引流區(qū)，PTV為CTV在三維方向上外放0.5 cm所得。OAR包括膀胱、直腸、左右股骨頭、骨盆、小腸和正常組織（Body-PTV）。

2.3 計劃設(shè)計

基于Eclipse v13.6計劃系統(tǒng)和Varian Trilogy加速器，對每個患者制定七組固定野調(diào)強計劃（ fixed field IMRT，ff-IMRT）。第一組（對照組）計劃設(shè)置為自動NTO；第二組計劃跌落值K為0.01；第三組K值為0.1；第四組K值為0.3；第五組K值為0.5；第六組K值為1；第七組K值為5。所有計劃Priority為80，后六組計劃rs均為0.50 cm，f0均為105%，f∞均為60%，對照組自動NTO計劃不需要設(shè)置NTO參數(shù)。射線質(zhì)均為6 MV X射線，射野中心位置相同，劑量計算均選擇AAA算法，網(wǎng)格大小2.5 mm，劑量率統(tǒng)一為500 MU/min，60對MLC。所有ff-IMRT計劃的射野角度均為 27°、78°、129°、180°、233°、282°和 331°，準直器角度均為0°，基于劑量-體積物理優(yōu)化函數(shù)的限制條件均相同。處方劑量均為4600 cGy/25 F。限制條件如下：95%靶區(qū)體積達到處方劑量，靶區(qū)劑量最大值高于110%的處方劑量體積不超過1%。表1為初始優(yōu)化目標函數(shù)參數(shù)設(shè)定。

表1 20例宮頸癌術(shù)后患者初始優(yōu)化部分目標函數(shù)設(shè)定

2.4 計劃評估

根據(jù)劑量-體積直方圖（Dose-Volume Histogram，DVH）來評價靶區(qū)和OAR的劑量學(xué)參數(shù)，參考ICRU83號報告[7]。靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)：D2、D98、平均劑量Dmean，其中D2、D98分別為包圍靶區(qū)體積2%、98%的最小劑量；均質(zhì)性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）定義如式(3)所示。

其中，D50為包圍靶區(qū)體積50%的最小劑量，HI值越接近0，表明靶區(qū)的均勻性越好。另外，適形性指數(shù)（Conformity Index，CI）定義如式(4)所示。

其中，VT,ref為95%處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為95%處方劑量所覆蓋的總體積，CI值越接近于1，說明靶區(qū)的適形度越好。各OAR的劑量參數(shù)為膀胱D40，直腸D40，左右股骨頭D25，骨盆Dmean，小腸Dmax，正常組織 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35和 V40。此外，評估各計劃的機器跳數(shù)。

2.5 統(tǒng)計學(xué)分析

3 結(jié)果

3.1 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果

圖1所示是某個病例七組計劃不同K值（膀胱、直腸、骨盆、正常組織）的DVH，從圖中看出，不同K值計劃組與對照組基本重合，骨盆差距較大。表2所示是七組PTV的劑量學(xué)參數(shù)。與對照組相比，K=0.5、1、5計劃組D2、Dmean大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其他三組計劃 D2、Dmean無顯著差異（P＞0.05）；K=0.01、0.1計劃組D98高于對照組，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其他四組計劃D98均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；所有組CI均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其中K=0.01和0.1計劃組HI比對照組差，K=0.3及以上時的CI優(yōu)于對照組；除K=0.01和0.3計劃組HI無顯著差異，其他組均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），K=0.1計劃組HI優(yōu)于對照組，K=0.5及以上計劃組HI比對照組差。

表2 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表2 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

組別 D2/cGy t值 P值 D98/cGy t值 P值 Dmean/cGy t值 P值自動NTO 4807.59±28.93 - - 4537.79±17.66 - - 4702.59±9.59 - -K=0.01 4807.58±33.04 -0.001 0.999 4546.26±15.38 4.06 0.001 4707.97±49.45 0.461 0.650 K=0.1 4797.75±25.63 -1.935 0.068 4543.29±11.99 2.812 0.011 4709.17±54.17 0.584 0.566 K=0.3 4809.63±27.04 0.389 0.701 4538.74±10.31 0.422 0.678 4707.22±12.40 1.855 0.079 K=0.5 4826.30±34.83 3.233 0.004 4537.55±9.21 -0.088 0.931 4713.66±14.08 3.872 0.001 K=1 4833.25±29.29 3.697 0.002 4534.83±10.10 -1.192 0.248 4719.34±13.79 5.647 ＜0.001 K=5 4841.08±37.04 4.348 ＜0.001 4535.22±7.84 -0.92 0.369 4722.14±14.39 5.616 ＜0.001組別 CI t值 P值 HI t值 P值自動NTO 0.867±0.019 - - 0.057±0.008 - -K=0.01 0.800±0.028 -16.649 ＜0.001 0.056±0.010 -1.325 0.201 K=0.1 0.851±0.020 -5.774 ＜0.001 0.054±0.007 -3.458 0.003 K=0.3 0.874±0.013 3.779 0.001 0.057±0.007 0.178 0.861 K=0.5 0.875±0.018 -2.885 0.009 0.061±0.009 3.591 0.002 K=1 0.879±0.014 6.002 ＜0.001 0.063±0.008 4.13 0.001 K=5 0.880±0.018 4.437 ＜0.001 0.065±0.009 4.794 ＜0.001

圖1 不同K值的DVH

3.2 OAR劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果

表3所示為七組計劃的OAR劑量學(xué)參數(shù)。與對照組相比，K=0.01和0.1計劃組膀胱D40更高，K=1和5計劃組膀胱D40更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；所有計劃組直腸D40均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；K=0.1時左右側(cè)股骨頭D25較?。≒＜0.05），K=5時左右側(cè)股骨頭D25較大（P＜0.05）；K=1和5時小腸Dmax較大（P＜0.05）；K=0.01時骨盆Dmean較小（P＜0.05）。

表3 OAR劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表3 OAR劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

組別 膀胱D40/cGy t值 P值 直腸D40/cGy t值 P值 左股骨頭D25/cGy t值 P值自動NTO 3809.46±587.06 - - 3889.69±451.02 - - 1798.41±338.76 --K=0.01 3830.48±581.70 3.126 0.006 3907.48±452.09 1.157 0.262 1784.21±378.77 -0.590 0.562 K=0.1 3824.75±584.11 3.140 0.005 3886.60±456.96 -0.321 0.752 1760.74±371.50 -2.350 0.030 K=0.3 3801.14±581.66 -1.232 0.233 3868.24±461.29 -2.041 0.550 1809.37±358.33 0.561 0.581 K=0.5 3796.15±577.44 -1.476 0.156 3875.94±464.05 -0.982 0.339 1834.87±366.88 1.800 0.088 K=1 3786.57±578.56 -2.276 0.035 3862.56±459.45 -2.001 0.060 1856.06±363.16 2.545 0.020 K=5 3784.99±585.31 -2.376 0.028 3861.84±478.68 -1.664 0.113 1868.49±376.71 2.779 0.012組別 右股骨頭D25/cGy t值 P值 小腸Dmax/cGy t值 P值 骨盆Dmean/cGy t值 P值自動NTO 1596.99±292.29 - - 4856.64±41.84 - - 2587.16±256.88 - -K=0.01 1573.65±298.08 -0.888 0.386 4864.49±64.83 0.802 0.432 2531.37±313.12 -2.576 0.018 K=0.1 1549.03±302.53 -2.708 0.014 4846.81±48.69 -1.186 0.25 2685.28±601.14 0.726 0.476 K=0.3 1599.49±278.62 0.177 0.861 4851.21±42.63 -0.523 0.607 2577.25±259.44 -1.582 0.13 K=0.5 1625.00±284.86 1.373 0.186 4861.49±43.14 0.571 0.574 2585.30±257.35 -0.222 0.826 K=1 1634.86±255.95 1.668 0.112 4885.83±46.88 2.406 0.026 2581.59±253.78 -0.607 0.551 K=5 1664.31±274.69 2.750 0.013 4888.64±50.73 3.185 0.005 2606.05±267.56 1.420 0.172

3.3 正常組織劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果

表4所示為七組計劃的正常組織（Body-PTV）劑量學(xué)參數(shù)，從表中看出，K=0.01、0.1、0.3時，V5、V10、V15和V20與對照組相比更低（P＜0.05）；V25、V30、V35和 V40與對照組相比更高（P＜0.05）；K=1、5時V30、V35和V40與對照組相比更低（P＜0.05）。因此，本研究認為K值較小時，低劑量體積較小，高劑量體積較大；K值較大時，低劑量體積較大，高劑量體積較小。

表4 正常組織劑量學(xué)參數(shù)比較[%,（±s）]

表4 正常組織劑量學(xué)參數(shù)比較[%,（±s）]

注：a表示P＜0.05。

組別 V5 V10 V15 V20 V25 V30 V35 V40自動NTO 36.78±7.25 28.86±5.99 23.16±4.90 16.75±3.65 10.36±2.30 6.24±1.40 3.90±0.87 2.23±0.46 K=0.01 36.04±7.07a 27.87±5.84a 21.64±4.68a 16.05±3.74a 11.52±3.06a 8.03±2.17a 5.32±1.43a 3.27±0.88a K=0.1 36.40±7.12a 28.42±5.94a 22.30±4.66a 16.21±3.69a 11.18±2.71a 7.20±1.71a 4.41±1.02a 2.53±0.56a K=0.3 36.69±7.24a 28.65±5.95a 22.85±4.80a 16.56±3.58a 10.62±2.47a 6.34±1.42a 3.73±0.79a 2.08±0.41a K=0.5 36.80±7.27 28.71±5.93 22.97±4.89 16.63±3.68 10.49±2.42a 6.20±1.33 3.62±0.75a 2.01±0.40a K=1 36.85±7.27 28.71±5.89 22.98±4.86 16.64±3.62 10.36±2.37 6.04±1.31a 3.49±0.71a 1.91±0.37a K=5 36.86±7.33 28.71±5.93 22.98±4.90 16.60±3.63 10.35±2.36 6.01±1.28a 3.46±0.70a 1.89±0.37a

3.4 機器跳數(shù)

七組計劃的機器跳數(shù)結(jié)果如表5所示。其中，對照組的機器跳數(shù)最低。與對照組相比，其他計劃組均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 對照組與其他六組計劃跳數(shù)比較（±s）

表5 對照組與其他六組計劃跳數(shù)比較（±s）

組別 機器跳數(shù)/MU t值 P值自動NTO 1360.6±109.6 - -K=0.01 1436.5±106.8 5.608 ＜0.001 K=0.1 1383.5±107.9 2.422 0.026 K=0.3 1381.3±96.0 2.657 0.016 K=0.5 1394.4±98.8 3.164 0.005 K=1 1409.6±101.1 4.594 ＜0.001 K=5 1418.0±95.2 4.971 ＜0.001

4 討論

在設(shè)計調(diào)強計劃時，可以設(shè)置的參數(shù)很多，如靶區(qū)、OAR劑量目標值及優(yōu)選度、EUD值和NTO值[8]。盡管限量環(huán)的使用能夠在靶區(qū)周圍生成較陡峭的劑量跌落區(qū)域，但限量環(huán)的使用增加了計劃設(shè)計的時間[9]，且限量環(huán)的大小、個數(shù)等問題對劑量結(jié)果有顯著影響[10-11]。NTO的使用可以很好地解決此類問題，不需要物理師添加輔助限量環(huán)等額外的勾畫時間，因此NTO的研究對臨床有重要意義。

NTO作為Eclipse 10.0及以上版本放療計劃系統(tǒng)內(nèi)置的一種簡易的優(yōu)化工具，通過形成陡峭的劑量梯度來限制正常組織的劑量，因此也是影響放療計劃質(zhì)量的參數(shù)之一。NTO涉及的參數(shù)較多，五個參數(shù)中本研究只改變劑量指數(shù)衰減常數(shù)K值，其他四個參數(shù)固定不變。選擇手動NTO改變K值及自動NTO研究宮頸癌術(shù)后IMRT計劃的影響。近年來，關(guān)于NTO的報道不多，早期國外學(xué)者Wong等[12]報道了NTO對乳腺癌術(shù)后容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療的影響。Wang等[13]利用限量環(huán)和NTO制定腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT）外科計劃，取得了很好的效果。Caldeira等[14]對比了NTO對前列腺癌放療計劃的影響，發(fā)現(xiàn)有無NTO靶區(qū)CI、HI、計劃指數(shù)無顯著差異，本研究沒有討論無NTO的影響，討論了自動NTO與手動NTO的對比結(jié)果，前人研究NTO對肺癌SBRT的影響，通過對比不同NTO權(quán)重、不同K值以及自動NTO靶區(qū)和OAR劑量學(xué)參數(shù)以及機器跳數(shù)，發(fā)現(xiàn)沒有一組NTO設(shè)置對于所有的劑量學(xué)參數(shù)均是最優(yōu)的[15-16]，這與本研究結(jié)果一樣，如K為0.3及以上時，靶區(qū)CI比對照組好，但是HI結(jié)果沒有顯示優(yōu)勢，且部分OAR結(jié)果比對照組高，部分OAR結(jié)果比對照組低。葉芝甫[17]選取10例鼻咽癌患者，每位患者分別設(shè)置NTO權(quán)重分別為1～999，設(shè)置跌落值分別為0.01～5.00，設(shè)置靶區(qū)邊緣距離1 mm，開始劑量和跌落劑量分別為100%和10%。結(jié)論為NTO權(quán)重小于等于100，跌落值0.1～0.3時，可以得到較為理想的計劃結(jié)果。前人研究SBRT計劃推薦K=0.15，權(quán)重500[15-16]，而本研究推薦自動NTO，這是因為SBRT計劃對劑量陡峭的需求更高，不追求均勻性，而本研究為常規(guī)分割I(lǐng)MRT計劃，當自動NTO啟用時，其他參數(shù)不會被作用，自動NTO是依靠于患者的結(jié)構(gòu)和優(yōu)化目標，并自動決定劑量跌落標準。自動NTO會對正常組織的點劑量水平進行動態(tài)調(diào)整，所以DVH曲線仍然出現(xiàn)一些變化（圖2）。手動NTO相對較靈活，如何設(shè)置受靶區(qū)是多靶還是單靶、靶區(qū)與體表輪廓的相對位置關(guān)系、靶區(qū)與OAR的位置關(guān)系、靶區(qū)輪廓邊緣形態(tài)變化是否陡峭等諸多因素影響，本研究中宮頸癌靶區(qū)輪廓邊緣形態(tài)變化較平緩，與直腸、膀胱和小腸等OAR往往存在交疊，靶區(qū)位置多位于身體輪廓中央位置并與體表輪廓有一定的距離可滿足NTO劑量跌落的距離，故此本研究中自動NTO已經(jīng)能夠滿足計劃設(shè)計要求。而手動NTO受人為因素影響較多，需根據(jù)不同的病例進行反復(fù)嘗試調(diào)整，這樣優(yōu)化過程無疑增加了計劃設(shè)計的時間。相反在頭頸部腫瘤的NTO應(yīng)用中手動NTO優(yōu)勢相對較明顯，因為頭頸部靶區(qū)距離體表輪廓的距離相對較近，臨近靶區(qū)周圍也有較多的OAR，靶區(qū)形態(tài)輪廓變化較為陡峭，往往在臨床中靶區(qū)與某些OAR之間的劑量需要非常陡峭的劑量跌落，從靶區(qū)和OAR的劑量學(xué)結(jié)果看，所有組的結(jié)果均能滿足臨床需求。對于正常組織，K值較小時，低劑量體積較小，高劑量體積較大；K值較大時，低劑量體積較大，高劑量體積較小。同樣，沒有一個K值顯示出所有的參數(shù)有絕對的優(yōu)勢。自動NTO的機器跳數(shù)與其他組相比最?。≒＜0.05），因此認為自動NTO更適合臨床需要。

綜上所述，在宮頸癌術(shù)后放療計劃中，手動NTO與自動NTO相比，靶區(qū)和OAR及正常組織受量沒有體現(xiàn)出絕對優(yōu)勢，但是自動NTO的機器跳數(shù)更小，能減輕機器負擔，建議宮頸癌IMRT臨床使用自動NTO。