重組人血管內皮抑制素注射液不同泵入方案對老年非小細胞肺癌患者臨床療效和安全性

張從軍 吳紅陽 黃瑋 趙陳琛 笪良山 沈園園 熊福星

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230022)

國內自主研發的重組人血管內皮抑制素注射液，也稱為恩度，可以抑制血管內皮生長因子(VEGF)的表達，發揮多靶點抗血管生成作用，無耐藥性〔1，2〕。恩度對非小細胞肺癌的治療效果得到了證實和廣泛認可〔3〕。恩度的主要機制是通過抑制血管內皮細胞的遷移來阻斷腫瘤新生血管的形成。作為一種抗血管生成藥物，恩度可以改善異常的腫瘤結構，在藥物有效期內增加血管灌注，這個過程為腫瘤血管正常化。這種正常化的腫瘤血管可以將更多的化療藥物輸送到腫瘤組織，使細胞毒性藥物更有效〔1〕。為了提高化療的療效，可以使用恩度來提高機體對化療藥物的反應性。目前臨床已經證實，對于非小細胞肺癌，聯合化療藥物，恩度靜脈泵注的臨床療效和安全性優于恩度靜脈滴注〔4〕。但目前對于恩度靜脈泵注方案并無統一標準。本研究擬對比分析恩度持續泵注3 d與持續泵注7 d對非小細胞肺癌老年患者臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2021年1月因晚期非小細胞肺癌于安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤科就診的老年患者180例，隨機分為對照組和觀察組，對照組予以恩度持續7 d泵注，觀察組予以恩度持續3 d泵注，每組90例。入組標準：(1)病理診斷為非小細胞肺癌，臨床分期為Ⅲ期或Ⅳ期；(2)年齡65～79歲；(3)預測生存期超過6個月；(4)一般情況良好，可以耐受本研究治療方案；(5)患者充分知曉本研究意義及治療方案，并簽署知情同意書。排除標準：(1)患者合并有其他部位腫瘤或非小細胞肺癌為繼發性者；(2)需要同時接受放療、免疫治療或分子靶向治療等其他針對腫瘤治療者；(3)患者合并有嚴重心臟、大腦、肝臟、腎臟等重要臟器疾病；(4)患者存在精神和神經類疾病，不能正常交流；(5)患者參與其他醫學研究。剔除標準：(1)不能耐受本研究化療方案者；(2)在隨訪過程中失訪者。對照組7例(7.78%)退出治療，在隨訪過程中7例(7.78%)失訪，最終對照組納入76例(84.44%)；觀察組3例(3.33%)退出治療，在隨訪過程中4例(4.44%)失訪，最終觀察組納入83例(92.22%)。對照組平均年齡(68.14±3.16)歲，男43例，女33例，平均身高(164.13±18.32)cm，平均體重(63.29±16.14)kg，其中鱗狀細胞癌33例，腺癌40例，腺鱗癌3例；觀察組平均年齡(67.29±5.12)歲，男49例，女34例，平均身高(162.96±15.54)cm，平均體重(61.73±25.14)kg，其中鱗狀細胞癌36例，腺癌41例，腺鱗癌6例。

1.2治療方案 兩組均采用紫杉類藥物化療。對照組聯合使用恩度，在化療藥物使用第1天，以7 mg/(m2·24 h)的劑量持續泵入7 d。在化療第8天再次按相同劑量給藥，治療2個周期。觀察組聯合使用恩度，在化療藥物使用第1天，以15 mg/(m2·24 h)的劑量持續泵入3 d，在化療第8天再次以相同劑量給藥，治療2個周期。

1.3療效評價 非小細胞肺癌治療效果的評價參照世界衛生組織《實體瘤療效評價標準(RECIST)》(1.1版)。評價標準包括：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)及疾病穩定(SD)。有效率(RR)=(CR+PR)/患者例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/患者例數×100%。

1.4隨訪 所有入組患者隨訪時間≥12個月，失訪患者剔除本研究，以患者死亡為隨訪事件終點。統計患者腫瘤進展時間及1年生存率。

1.5不良反應 在治療過程中嚴密觀察并記錄患者用藥后的不良反應，包括骨髓抑制、肝功能損傷、心臟毒性、惡心嘔吐、脫發等，及時予以對癥處理。

1.6生活質量評價 使用卡氏功能狀態(KPS)評分標準和SF-36健康量表(包括軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能、社會功能、疲乏、疼痛、惡心嘔吐8個維度)對患者生活質量進行評價。分別在治療前和治療完成后對患者進行KPS評分，患者評分升高超過10分為KPS改善；患者評分升高或降低10分為KPS平穩；患者評分降低超過10分為KPS下降。SF-36健康量表在患者完成治療后對患者生活質量進行評價。

1.7統計學方法 使用SPSS26.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 對照組和觀察組CR(0例 vs 0例)、PR(31例 vs 36例)、SD(23例 vs 29例)、PD(22例 vs 18例)、RR(31例 vs 36例)、DCR(54例 vs 65例)無統計學差異(P>0.05)。

2.2兩組腫瘤進展時間、生存率、住院時間比較 兩組腫瘤進展時間和1年生存率無統計差異(P>0.05)，觀察組平均住院天數顯著短于對照組(P<0.001)，見表1。

2.3兩組不良反應比較 兩組骨髓抑制、肝功能損傷、心臟毒性、惡心嘔吐、脫發等不良反應無統計學差異(P>0.05)，見表2。

表1 兩組腫瘤進展時間、1年生存率、住院時間比較

表2 兩組不良反應比較〔n(%)〕

2.4生存質量評價 觀察組KPS評分改善患者比例顯著高于對照組(P=0.016)。兩組KPS評分穩定和降低患者比例無統計學差異(P>0.05)，見表3。觀察組軀體功能、認知功能、情緒功能評分顯著高于對照組(P<0.05)，兩組角色功能、社會功能、疲乏、疼痛、惡心嘔吐無統計學差異(P>0.05)，見表4。

表3 兩組KPS評分比較〔n(%)〕

表4 基于SF-36量表兩組生存質量評價分)

3 討 論

腫瘤組織血液供應非常豐富。新生血管是腫瘤生長的必要條件〔5，6〕。由于腫瘤血管排列紊亂，基底細胞和外周細胞丟失，血管滲漏導致間質壓力增加，血供失衡。抗血管生成劑通過調節血管生成因子的平衡，暫時穩定異常的腫瘤血管，從而使腫瘤不規則的血管結構正常化，從而減少血管管徑和通透性，改善氧輸送和整體血管反應性。通過這種方式，細胞毒化療藥物在抑制腫瘤生長方面發揮了更大作用〔7，8〕。近年來，血管生成抑制劑廣泛應用于各種實體腫瘤的治療〔7〕。恩度通過抑制VEGF的表達和蛋白水解酶的活性而發揮抑制血管生成的作用。恩度在多個靶點發揮抗血管生成作用，導致腫瘤細胞休眠或退出，靶向性明確，無耐藥性〔1〕。2017年恩度成功列入國家醫療保險名單，使更多患者受益。目前，恩度聯合化療也已被用作各種實體惡性腫瘤的一線治療，包括宮頸癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌等〔4，9～11〕。

研究證實，恩度可以應用于非小細胞肺癌不同臨床分期、不同治療階段及聯合不同化療、放療方案，均可以提高臨床治療效果。馬紅蓮等〔12〕研究證實，不可手術的局部晚期非小細胞肺癌患者使用恩度治療可以獲得良好的預后。巴雅爾等〔13〕研究證實，放化療的同時予以恩度治療，可以提高非小細胞肺癌患者的KPS評分，改善患者生存質量，且可以在中位進展時間上獲益。楊麗等〔14〕研究證實，恩度聯合化療可以有效抑制非小細胞肺癌肝轉移。除此之外，有研究表明恩度持續泵注療效顯著，安全性可靠，優于靜脈滴注。吳芳等〔15〕證實，恩度持續泵注可以提高肺鱗癌化療效果。研究證實，恩度靜脈持續泵注相較于靜脈滴注，DCR更高，生存質量更高〔14〕。

本研究結果表明，對于老年非小細胞肺癌患者，恩度持續泵注3 d和持續泵注7 d在治療效果和安全性上無統計學差異。但恩度持續泵注3 d方案明顯縮短了患者住院時間。恩度持續泵注7 d的方案在臨床應用較多，且已得到認可，持續泵注3 d的治療方案臨床應用很少。本研究結果表明恩度持續泵注3 d方案可以改善患者生存質量。其原因可能與住院時間縮短，患者心理負擔減輕有關。

綜上，對于非老年小細胞肺癌患者，紫杉類藥物化療方案聯合恩度持續泵注3 d的治療方案與持續泵注7 d方案相比，臨床療效與安全性無明顯差別，但可以縮短患者住院時間，改善患者治療期間生存質量。