基于藥物發展歷程的藥理學教學實踐與思考
——以胰島素為例

王巧云 ，李 爽 ，許 妍

（1.濱州醫學院藥學院，山東 煙臺 264100；2.濱州醫學院煙臺附屬醫院，山東 煙臺 264100）

藥理學是研究藥物與機體間相互作用及作用規律的學科，其學科任務主要包括闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合理用藥、發揮藥物最佳療效及降低不良反應提供理論依據；研究開發新藥，發現藥物新用途；為其他生命科學研究提供重要的科學依據和研究方法。基于藥理學學科任務，以藥物的過去、現在和未來為主線開展混合式教學，完成課程任務，達成課程目標。將生動有趣的藥物研發故事與藥理學知識相融合，讓學生從全視野、全周期的角度理解課程知識體系。

胰島素從發現至今，經歷了100年漫長的發展，它的發現使糖尿病從絕癥變為慢性病，挽救了無數糖尿病患者的生命。基于胰島素的發展歷程，開展混合式學習。

1 教學目標

在教學中堅持以學生為中心、以目標為導向的教學理念，基于布魯姆教學目標分類法設置教學目標。

知識目標：掌握胰島素的藥理作用、臨床應用和不良反應，比較胰島素各類制劑的特點，理解胰島素抵抗和應對方法。

能力目標：合理選用胰島素制劑的能力。

素質目標：使學生具有創新意識和科學思維，增強其民族自豪感。

2 藥理學教學過程

2.1 基于胰島素的過去，拓展知識廣度，培養學生創新意識和科學精神

學生課前查閱資料，通過時間軸學習胰島素的發現過程，了解我國科學家合成胰島素的事跡，并在課堂匯報胰島素發現過程。

（1）科學史料簡介1——尋找和發現胰島素。20世紀20年代以前，糖尿病是一種絕癥，1889年科學家意外發現了胰腺和糖尿病間的關系，所以人們希望從胰腺中直接提取胰島素，最終以失敗告終，但當時未找到失敗的原因。胰腺外分泌腺能分泌消化蛋白質的胰蛋白酶，所以利用磨碎的方法會使胰島素與胰蛋白酶相遇，從而胰島素（本質是蛋白質）被水解，因此無法提取到胰島素。1920年，加拿大生理學家班廷從文獻中獲知，患者的膽結石能阻塞胰腺導管，從而引起胰腺萎縮，受此啟發，班廷用結扎狗胰導管的方法使胰腺萎縮，然后取胰腺研磨，成功提取了不純的”胰島素”，并給切除胰腺后患糖尿病的狗注射，發現患糖尿病狗的血糖和尿糖均降低。

教師設問：尋找胰島素的初心是什么？最初無法分離出胰島素的原因是什么？班廷如何解決這一問題（分離胰島素）？

在層層遞進的問題引導下，使學生領悟到人類醫學的進步過程是一個不斷發現問題并解決問題的過程，培養學生的創新意識及科研思維。挽救糖尿病患者生命是科學家勇于探索的初心與動力，同時班廷善于抓住機遇并執著探索的精神也培養了學生的創新思維。

（2）科學史料簡介2——探索胰島素[1]。英國化學家Sanger因確定胰島素的一級結構而榮獲1958年諾貝爾化學獎，此研究奠定了胰島素人工合成的基礎。當時國際上人工合成蛋白質研究尚處于起步階段，國際權威學術刊物《自然》曾發表評論：“合成胰島素將是遙遠的事情。”而我國在1958年底將人工合成胰島素項目列入1959年的國家科研計劃，代號“601”，該計劃歷時6年，于1965年9月完成人工全合成牛胰島素，這是世界上第一次人工合成與天然胰島素分子化學結構相同并具有完整生物活性的蛋白質，自此開拓了人工全合成蛋白質的新時代。對此，西方國家迷惑不解，為什么在科學還比較落后的中國能做出這樣的工作。確實，當時我國無論是人力、財力和物力都與西方發達國家有很大差距。

教師設問：我國科學家在如此困難的情況下，工作動力是什么？胰島素的分子結構是怎樣的？它如何發揮作用（作用機制）？

組織學生通過彈幕發表觀點，教師在教學中融入思政內容，先輩們的國家使命感及迎難而上的自信和勇氣、嚴謹的科學作風、團隊的精誠合作與無私奉獻是成就輝煌的法寶，將研制胰島素的精神融于教學中，使學生厚植家國情懷，增強民族自豪感。同時結合國際形勢進一步引導，當代大學生應銳意創新，為國家早日傲立于科技強國貢獻自己的力量。胰島素是由21個氨基酸的A鏈和30個氨基酸的B鏈通過兩個二硫鍵共價相聯而成，它與細胞膜上的胰島素受體結合而發揮作用[2]。人胰島素通過基因重組技術合成，它是將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代，而胰島素類似物是氨基酸序列，與人胰島素不同，但仍能與胰島素受體結合，功能與人胰島素相似的分子。

（3）科研訓練，應用科學的思維方法。從科學史料可見，胰島素能降低糖尿病患者的血糖，那對正常血糖有無影響？為此教師設置探索性項目——胰島素對正常小鼠血糖的影響，提出具體要求（查閱文獻，實驗設計遵循隨機原則、對照原則和重復原則3原則）并給定實驗條件（小鼠，普通胰島素、生理鹽水、葡萄糖，血糖儀、血糖試紙、電子天平等）。

在科研實戰訓練中學生需解決的問題：①確定胰島素類型；②確定胰島素發揮作用的劑量范圍；③明確觀察指標，即低血糖的表現（無力、驚厥、昏迷、休克）；④胰島素給藥途徑與指標觀測時間；⑤選擇搶救藥物及其濃度，不僅理論可行，同時要考慮糖的黏稠度對實際操作可能帶來的影響等。在科研實戰中培養學生的科研素養，強化學生的科研思維。

2.2 基于胰島素的現在，內化知識，提升合理選用藥物的能力

（1）問題引導下的案例討論。采用臨床案例與問題引導相結合的方式，在解決問題的同時形成胰島素的知識體系（見圖1）。從胰島素的生理作用解析糖尿病臨床癥狀，同時通過胰島素藥理知識解決案例中合理選藥的問題，實現了理論與臨床的融合，學生的知識應用能力得到提升；從腎糖閾引導學生思考鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑的作用，提高其辯證思維能力；學習胰島素制劑迭代過程，引導學生領悟臨床需求無止境、藥物創新無止境，融入守護人類健康是制藥人使命與擔當的理念[3]。

圖1 胰島素知識體系

（2）問題引導下的案例討論具體過程。導入案例簡介[4]：糖尿病（diabetes mellitus）是一種古老的疾病，古代中醫把糖尿病稱為消渴病，因為患者有多飲、多食、多尿和體重消減的癥狀，仿佛是饑渴所致。公元400年，《黃帝內經》已有消渴病的記載，《黃帝內經》第二十章《素問·奇病論》認為，消渴是由于飲食甘美而多肥，肥者令人內熱，而甘者令人中滿，其氣上溢為消渴。diabetes mellitus是希臘語，diabetes意為“排出”，mellitus意味“甜”。17世紀，Thomas Willis發現糖尿病患者的尿甜如蜜；18世紀，Williams Cullen將此種疾病稱為“diabetes mellitus”。1776年，Mathew Dobson發現糖尿病患者的尿之所以有甜味是因為尿內含糖。

問題1：正常人尿液中為什么沒有糖？糖尿病患者尿液中為什么有糖？

解析1：血液中葡萄糖通過腎小球濾過，而后由近曲小管上皮細胞的鈉-葡萄糖轉運蛋白（SGLT）重吸收所有葡萄糖，所以正常人尿液中無糖。當糖尿病患者血糖增高，血糖水平超過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白的最大吸收能力（即腎糖閾）時，部分葡萄糖無法被重吸收而進入尿液排出。

問題2：鈉-葡萄糖協同轉運蛋白能否成為降低血糖、治療糖尿病藥物的靶點？闡述其利弊。

解析2：SGLT分為1型和 2型，其中 SGLT2負責80% ～90%的葡萄糖在腎臟重吸收。糖尿病患者SGLT2表達及活性上調，葡萄糖的重吸收增強，促進高血糖發生。抑制SGLT2活性，減少葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖的排出可降低血糖水平，此機制為糖尿病治療提供了新的藥物靶點。同時應思考，藥物降低血糖但增加尿糖水平，葡萄糖濃度的升高對腎小管有無損傷。

問題3：糖尿病患者血糖為什么高？

解析3：糖尿病患者體內胰島素絕對缺乏或相對缺乏或出現胰島素抵抗。1型糖尿病是胰島素絕對缺乏，2型糖尿病是胰島素相對缺乏或出現胰島素抵抗。

問題4：胰島素的生理功能是什么？

解析4：主要影響三大物質代謝，使血糖水平降低，使脂肪分解減慢、合成增加，促進蛋白質合成、抑制蛋白質分解，此外能促進鉀離子進入細胞內，降低血鉀的水平。

問題5：從胰島素的生理功能解釋糖尿病的臨床表現。

解析5：糖尿病患者體內胰島素相對或絕對缺乏，所以臨床表現為“三多一少”（見圖2）。

圖2 糖尿病患者臨床表現與胰島素缺乏間的關系

問題6：胰島素的臨床用途及不良反應是什么？

解析6：臨床用途：①治療糖尿病；②與葡萄糖聯和靜脈滴注治療高血鉀，與葡萄糖、氯化鉀組成極化液，用于心肌梗死的早期治療，防治心律失常的發生。胰島素不良反應：①低血糖反應；②過敏反應；③胰島素抵抗與脂肪萎縮等。

問題7：胰島素制劑有哪些？

解析7：胰島素制劑根據來源分類，主要包括動物胰島素、重組人胰島素及胰島素類似物；根據起效快慢與作用時間分類，主要包括速效胰島素（如門冬胰島素、賴脯胰島素）、短效胰島素（如普通胰島素）、中效胰島素（如低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素）、長效胰島素（如甘精胰島素、地特胰島素）和預混胰島素。預混胰島素是將速、短效胰島素與中效胰島素按一定比例混合而成，其起效快、維持時間長，可控制空腹及餐后血糖，如精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合25R(含有25%賴脯胰島素和75%精蛋白鋅賴脯胰島素)、門冬胰島素30（含有30%門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素）等。

問題8：不同胰島素制劑的特點是什么？

解析8：胰島素是蛋白質，動物胰島素純度不高，作為異體蛋白用于人體后容易發生過敏反應；重組人胰島素純度高、使用廣泛，但不能模擬生理胰島素的分泌；胰島素類似物起效更快，持續時間更久，能模擬生理胰島素分泌，廣泛用于臨床。

合理用藥案例：林女士，48歲，2型糖尿病患者，因為不明原因昏迷，到醫院急診，測隨機血糖22.6 mmol/L，診斷為糖尿病高滲性昏迷，請思考應選用哪種胰島素治療，說明原因。

合理用藥案例解析：糖尿病患者血糖過高或過低都可能引起昏迷。一般低血糖昏迷者多有心悸、大汗等癥狀，而高血糖昏迷多表現為呼吸深而快，呼出的氣體帶有蘋果味。案例中的患者為血糖過高引起的昏迷，是糖尿病的嚴重急性并發癥，需要緊急治療，所以選用能靜脈給藥、快速起效的普通胰島素或賴脯胰島素，不宜選用中、長效胰島素。

（3）課外實踐任務。給定實踐題目——胰島素合理用藥宣傳，結合理論內容擬定宣傳版塊，包括如何辨識胰島素、胰島素使用適應證、胰島素貯存方法。課后進一步查閱文獻并制作宣傳海報，通過微信公眾號、抖音等進行宣傳，使胰島素理論從課堂走向大眾，服務社會，助力“健康中國”。

2.3 基于藥物的未來，拓展知識深度，增強創新意識

引導學生分析胰島素制劑不足之處，如注射給藥、冷鏈運輸等，針對這些問題，討論胰島素未來的發展方向。

（1）針對給藥途徑問題：開發給藥更方便的口服制劑，據此提出問題，口服制劑開發面臨哪些挑戰？開發蛋白質口服給藥的技術有哪些？談一談納米技術在蛋白質口服給藥中的應用。教師提供兩篇綜述文獻[5-6]，學生閱讀文獻并回答問題。

（2）針對冷鏈運輸問題：引入陳薇院士的“革命理想”——研制出非注射、非冷鏈的“雙非疫苗”，這也是藥學人的學習榜樣。目前非注射制劑——霧化給藥的新冠肺炎疫苗已成為現實，非冷鏈還會遠嗎？學生討論后分享自己的看法。

至今，胰島素制劑的探索仍未止步，從雙胰島素到基礎胰島素/胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的復方制劑，乃至未來的胰島素周制劑等[7]，需要藥學人繼續求索。

3 教學效果

針對學生學習興趣、獨立思考能力、合理選藥能力、創新意識等方面，對2018級藥學專業97名學生進行不記名問卷調查，收回有效問卷96份。結果顯示，基于藥物發展歷程的課程教學能激發學生學習興趣，80%以上的學生認為能提升獨立思考能力、合理選藥能力和民族自豪感，76.1%的學生認為可增強創新意識（見表1）。

表1 基于藥物發展歷程的藥理學教學效果[n（%）]

4 結語

藥物發展歷程是一個不斷發現和解決問題的探索與創新過程，根據課程教學目標，引入相關案例故事，不僅提高了教學內容的趣味性，而且在重溫科學經典的過程中，培養了學生的科學精神和創新意識，增強了民族自豪感。通過不同教學環節的問題引導，使學生在思中學；實踐活動使學生在做中學，思政內容貫穿教學全過程，從而達成課程目標。