高原人員腸屏障損傷評估及其與維生素D、IGF-1和IL-6的相關性

白文棟，許 琴，彭紅艷，王 坤，張 楠，趙詠梅

0 引 言

腸屏障損傷是危重疾病發生發展的“啟動器”和中心環節，高原低氧環境和高強度訓練均為腸上皮細胞損傷的關鍵誘發因素[1]。高原駐訓人員面臨低氧、高強度訓練的雙重復合應激，腸屏障損傷情況可能更為嚴峻，但在高原相關疾病防治中易被忽視。目前高原駐訓人員腸屏障損傷相關研究未見報道，開展相關研究的意義較大。

維生素D與腸道炎癥和免疫調節有關，低維生素D狀態可能會加重腸屏障功能損傷[2]。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)對腸屏障功能具有調節作用[3]，白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)是介導了腸道炎癥反應和免疫調節[4]。理論上，維生素D、IGF-1和IL-6均可能參與腸屏障功能損傷進程。本文調查了高原駐訓人員腸屏障損傷狀況，探討了腸屏障損傷指標與維生素D、IGF-1、IL-6的相關性，為高原駐訓人員腸屏障功能損傷干預提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象2020年6月至2021年4月，以高原地區(海拔3700米以上)駐訓、平原地區(海拔1000米以下)駐營和駐訓為條件分別抽取253、60和64名人員作為高原駐訓組、平原駐營組和平原駐訓組。納入標準：①高原駐訓人員為初次進入高原；②年齡≥18歲；③無心肺、肝腎疾病、胃腸道手術病史。一般資料比較差異無統計學意義，見表1。為研究高原駐訓人員腸屏障損傷變化規律，另在即將進入高原駐訓的人員中隨機抽取56名，進入高原后1周、2個月和6個月時檢測腸屏障損傷指標、25(OH)D3、IGF-1、IL-6水平。納入標準：人員具有良好的隨訪依從性，其余標準同上述高原駐訓組納入標準。56例高原駐訓人員中，男50例，女6例，年齡(26.28±5.13)歲；BMI(23.56±2.82)kg/m2。本研究所有研究對象均簽署知情同意書，且本研究經過新疆軍區總醫院倫理委員會批準(批準號：2019RR0506)。

表1 不同組別人員一般資料比較

1.2 方法采用ELISA法(試劑盒購自廈門慧嘉生物公司)檢測血清D二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、內毒素(endotoxin，END)、25(OH)D3、IGF-1、IL-6水平。采用比色檢測D-乳酸(D-lactic acid，DLA)水平，試劑盒購自美國Biovision公司。

1.2.1 腸屏障損傷評估比較高原駐訓組、平原駐營組和平原駐訓組DAO、DLA、END水平。根據高原駐訓組人員合并腸道疾病情況，將其分為無腸道疾病組(n=192)、腸易激綜合征組(n=43)和炎癥性腸病組(n=18)，比較高原駐訓人員不同組別腸屏障損傷狀況。

1.2.2 腸屏障損傷變化規律及與25(OH)D3、IGF-1、IL-6的相關性分析隨機抽取的56名即將進入高原駐訓人員，在入駐高原1周、2個月和6個月時檢測和比較不同時間點血清DAO、DLA、END及25(OH)D3、IGF-1、IL-6水平，分析時間變化規律及血清DAO、DLA、END與25(OH)D3、IGF-1、IL-6的相關性。

1.3 統計學分析采用SPSS 23.0分析，計量資料用t檢驗和單因素方差分析，計數資料用χ2分析，相關采用Pearson相關分析，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 腸屏障損傷指標比較高原駐訓組DAO、DLA、END水平高于平原駐營組和平原駐訓組(P<0.05)；平原駐營組和平原駐訓組各指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同組別人員腸屏障損傷指標比較

2.2 腸道疾病對高原駐訓人員腸屏障損傷指標的影響腸易激綜合征、炎癥性腸病組腸屏障損傷指標水平均高于無腸道疾病組人員(P<0.05)。見表3。

表3 腸道疾病對高原駐訓人員腸屏障損傷指標的影響

2.3 高原駐訓人員不同時間的相關指標比較高原駐訓人員DAO、DLA、END水平隨駐訓時間延長有升高趨勢，在2個月升高至最高值，隨后下降，但第6月時各指標水平仍高于1周時的水平(P<0.05)。見表3。高原駐訓人員血清25(OH)D3、IGF-1水平隨駐訓時間延長有降低趨勢，IL-6水平隨駐訓時間延長有升高趨勢，在2個月升高至最高值，隨后下降，但第3月時仍高于1周時的水平(P<0.05)。見表4。

表4 高原駐訓人員不同時間相關指標比較

2.4 高原駐訓人員腸屏障損傷指標與25(OH)D3、IGF-1、和IL-6水平的相關性分析Pearson相關分析，高原駐訓人員DAO、DLA、END水平在不同時間均與25(OH)D3、IGF-1水平呈負相關，與IL-6水平呈正相關(P<0.05)。見表5。

表5 高原駐訓人員腸屏障損傷指標與維生素D3、IGF-1、IL-6水平的相關性

3 討 論

高原駐訓人員面臨高原低氧和高強度訓練的雙重復合應激，可能更易發生腸屏障功能損傷。DAO是存在于腸黏膜上層絨毛細胞中的細胞內酶，腸黏膜上皮細胞受損后，DAO將釋放進入血液中，導致水平升高[5]。DLA是胃腸道多種固有細菌產生的代謝產物，腸黏膜受損時可通過腸黏膜進入血液使其水平升高[6]。END是一種脂多糖成分，其血清水平在腸屏障損傷時升高[7]。

本研究中，高原駐訓人員DAO、DLA、END水平高于平原駐營人員和平原駐訓人員，且在高原駐訓人員中，腸易激綜合征、炎癥性腸病組人員DAO、DLA、END水平均高于無腸道疾病組人員，表明高原駐訓人員更易發生腸屏障損傷，腸道疾病會加重腸屏障損傷。高原駐訓人員面臨高原低氧和高強度訓練的復合應激，一方面高原低氧刺激會通過多種作用機制造成腸道屏障功能損傷，另一方面高強度運動會破壞腸道上皮細胞間連接蛋白，從而較平原駐營和平原駐訓人員更易發生腸屏障損傷。因此，應關注高原駐訓人員的腸屏障損傷，尤其是合并腸道疾病者，及時給予干預。

調查發現，高原駐訓人員血清DAO、DLA、END水平隨駐訓時間延長有升高趨勢，在2個月升高至最高值，隨后下降，但第6個月時各指標水平仍高于1周時的水平，表明剛進入高原駐訓時，腸屏障功能損傷隨時間延長加重，隨后逐漸適應。因此，應動態觀察高原駐訓人員的腸屏障損傷，盡早篩查腸屏障功能不能適應高原低氧和高強度訓練復合應激的駐訓人員，并在進入高原前進行適應性訓練。

本研究還發現，血清25(OH)D3、IGF-1水平隨駐訓時間延長有降低趨勢，IL-6水平隨駐訓時間延長有升高趨勢，在2個月升高至最高值，隨后下降，但第6個月時仍高于1周時的水平。高原駐訓人員隨駐訓時間25(OH)D3水平逐漸下降，可能與其剛進入高原應激時腸屏障功能損傷致維生素D吸收障礙、肝臟羥化酶抑制致維生素D代謝受限有關[8]。IGF-1水平隨駐訓時間降低與END進入血液抑制IGF-1釋放有關[9]。IL-6水平變化趨勢與低氧環境刺激機體釋放炎性因子及機體自身適應過程有關[10]。相關分析顯示，高原駐訓人員DAO、DLA、END水平在不同時間均與25(OH)D3、IGF-1水平呈負相關，與IL-6水平呈正相關。維生素D具有減輕腸道炎癥-免疫反應作用，可緩解腸黏膜損傷。IGF-1具有抑制腸道炎癥反應和降低腸黏膜通透性作用[11]。IL-6能夠誘導腸道促炎因子釋放，加重腸黏膜損傷。因此，低維生素D、低IGF-1水平和IL-6水平與高原駐訓人員腸屏障損傷相關。這些結果提示補充維生素D、提高IGF-1水平和降低IL-6水平可能會減輕高原駐訓人員的腸屏障損傷，為預防高原駐訓人員腸屏障損傷提供了新的思路。