血清鐵蛋白與急性呼吸窘迫綜合征的相關(guān)性

尹小芳，孟 月，傅元冬，朱桂松，許 飚

0 引 言

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多種病因(如肺炎、誤吸、膿毒癥、外傷等)引起的一種臨床常見(jiàn)危重癥，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和難治性低氧血癥，發(fā)病率和死亡率居高不下[1-5]。ARDS的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鐵代謝等諸多方面[3,6]。鐵蛋白是體內(nèi)鐵的主要貯存形式之一，既是一種鐵代謝指標(biāo)，也是一種急性時(shí)相蛋白，其合成受鐵和炎癥細(xì)胞因子的共同調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激反應(yīng)擴(kuò)大、前炎癥細(xì)胞因子大量釋放、鐵代謝異常等病理生理過(guò)程，可導(dǎo)致血清鐵蛋白含量升高，而升高的血清鐵蛋白有助于早期判斷ARDS的發(fā)生[7-8]。本研究通過(guò)分析血清鐵蛋白水平，旨在揭示血清鐵蛋白對(duì)ARDS診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，并探討其與ARDS嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以期為臨床早期識(shí)別ARDS患者、優(yōu)化治療方案和改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2019年12月至2021年12月在我院綜合重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院的106例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②急性生理和慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)≥15分；③病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①I(mǎi)CU住院時(shí)間<72 h；②既往有鐵代謝紊亂相關(guān)疾病；③口服或其他途徑補(bǔ)充鐵劑者；④接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療者；⑤懷孕。ARDS的診斷參照2011年ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2 研究方法收集所有患者的血清鐵蛋白、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)、序貫性器官功能衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)，并記錄患者的一般人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、ICU住院時(shí)間、臨床轉(zhuǎn)歸等。血清鐵蛋白、PCT、IL-6、CRP、WBC的檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)均為患者入ICU第2天，均取自清晨空腹靜脈血。APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分由同一位研究者在患者入ICU第2天時(shí)進(jìn)行評(píng)分。血清鐵蛋白的檢測(cè)采用Atellica IM 1600全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(德國(guó)西門(mén)子公司)以化學(xué)發(fā)光法采用配套試劑盒檢測(cè)，操作嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。以所有患者血清鐵蛋白中位數(shù)(615.3 ng/mL)為分界點(diǎn)，分為高血清鐵蛋白組(≥615.3 ng/mL)和低血清鐵蛋白組(<615.3 ng/mL)。按照柏林標(biāo)準(zhǔn)[9]，基于氧合指數(shù)將ARDS分為輕度、中度、重度。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共收集患者106例，其中9例失訪，最終97例納入統(tǒng)計(jì)分析。其中男60例，女37例，年齡21～96歲，平均年齡(76.23±15.36)歲，平均APACHE Ⅱ評(píng)分(21.59±5.89)分，平均SOFA評(píng)分(8.47±5.71)分，平均ICU住院時(shí)間(17.18±13.35)d。28 d病死者29例(29.90%)，存活者68例(70.10%)。ARDS患者共60例(61.86%)，其中輕度、中度、重度ARDS患者分別為23例(38.33%)、21例(35.00%)、16例(26.67%)；非ARDS患者37例(38.14%)。收住ICU最常見(jiàn)的病因是重癥肺炎(40.21%)，其次為膿毒癥(25.77%)、外傷(11.34%)、新發(fā)腦血管疾病(10.31%)、急性冠脈綜合征(8.25%)、其他類(lèi)型占4.12%。既往基礎(chǔ)疾病方面，合并高血壓病40例(41.23%)，腦血管疾病33例(34.02%)，糖尿病27例(27.84%)，冠心病26例(26.80%)。見(jiàn)表1。

2.2 血清鐵蛋白分組患者臨床資料比較以血清鐵蛋白中位數(shù)(615.3 ng/mL)為分界點(diǎn)，分為高血清鐵蛋白組49例和低血清鐵蛋白組48例。2組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、收住ICU病因等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。高血清鐵蛋白組患者的APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、28 d病死率、PCT、IL-6、CRP均顯著高于低血清鐵蛋白組(P均<0.05)。高血清鐵蛋白組的ARDS患者比例顯著高于低血清鐵蛋白組(P<0.001)。高血清鐵蛋白組患者的血白細(xì)胞、ICU住院時(shí)間均高于低血清鐵蛋白組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 血清鐵蛋白與常用炎癥指標(biāo)的相關(guān)分析Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：血清鐵蛋白與IL-6(r=0.247，P=0.026)、CRP(r=0.348，P=0.001)、白細(xì)胞(r=0.232，P=0.022)均呈正相關(guān)。

2.4 血清鐵蛋白與ARDS嚴(yán)重程度的關(guān)系A(chǔ)RDS、非ARDS患者的中位血清鐵蛋白濃度分別為[934.25(564.43～1650.00)]ng/mL、[261.30(115.90～395.25)]ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。高血清鐵蛋白組的重度ARDS患者比例顯著高于低血清鐵蛋白組(χ2=7.24，P=0.007),見(jiàn)表1。隨著ARDS嚴(yán)重程度的增加，高血清鐵蛋白患者所占的百分比也隨之增加(分別為34.78%、42.86%、81.25%)，組間差異總體比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.333，P=0.009)，兩兩比較顯示輕重度ARDS之間、中重度ARDS之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.004、0.013),見(jiàn)圖1。

與重度ARDS比較，*P<0.01、**P<0.05

表1 入組危重癥患者臨床資料比較

2.5 血清鐵蛋白對(duì)ARDS診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析顯示，血清鐵蛋白對(duì)ARDS診斷具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(曲線下面積=0.83，95%CI=0.74～0.92，P<0.001) 。血清鐵蛋白水平>544 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)ARDS診斷的靈敏度和特異度分別為78.3%、86.5%。見(jiàn)圖2。

圖2 血清鐵蛋白對(duì)ARDS診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.6 血清鐵蛋白對(duì)ARDS患者28 d病死的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析顯示，血清鐵蛋白對(duì)ARDS患者28 d病死具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值(曲線下面積=0.84，95%CI=0.74～0.95，P<0.001) 。血清鐵蛋白水平>972.7 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)ARDS患者28 d病死的靈敏度和特異度分別為79.3%、83.9%。見(jiàn)圖3。

圖3 血清鐵蛋白對(duì)ARDS患者28 d病死的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

ARDS是ICU常見(jiàn)的綜合征之一，也是危重癥患者呼吸衰竭最常見(jiàn)的原因，病死率高達(dá)35%～40%[4]。早期診斷和早期預(yù)測(cè)ARDS對(duì)指導(dǎo)臨床治療和改善預(yù)后具有重要意義。尋找ARDS的早期生物標(biāo)志物一直是研究焦點(diǎn)，目前主要集中在四大類(lèi)：炎癥性標(biāo)記物、肺泡上皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物、凝血/纖溶相關(guān)標(biāo)記物[10]。

鐵蛋白是在人體普遍存在的大分子蛋白，由肝細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞合成，與體內(nèi)貯存鐵有關(guān)，但同時(shí)也是一種急性時(shí)相蛋白，在炎癥、感染等應(yīng)激狀態(tài)下血清鐵蛋白顯著升高，此時(shí)不能準(zhǔn)確反映體內(nèi)鐵的貯存狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，在感染早期，巨噬細(xì)胞激活后釋放大量細(xì)胞因子，促進(jìn)鐵蛋白的合成，引起血清鐵蛋白水平升高，后者可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用，而血清鐵蛋白的升高與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)[11-12]。大量研究已證實(shí)，危重病患者可出現(xiàn)體內(nèi)鐵代謝指標(biāo)的改變，膿毒癥、神經(jīng)危重癥、術(shù)后患者均可出現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高，且與危重癥患者的不良預(yù)后相關(guān)[13-16]。Martinez Mesa等[17]對(duì)60例新型冠狀病毒肺炎患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白具有作為ARDS預(yù)后標(biāo)志物的潛在價(jià)值，可用于區(qū)分ARDS患者和非ARDS患者。Gandini等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與ARDS高危患者的發(fā)病率及不良預(yù)后相關(guān)。陳碧芬等[19]研究發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷患者的血清鐵蛋白水平顯著高于非急性肺損傷組，血清鐵蛋白對(duì)急性肺損傷有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。馬波[20]研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白可作為高海拔地區(qū)嚴(yán)重胸部創(chuàng)傷患者并發(fā)急性肺損傷的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，且具有較高的靈敏度和特異度。周航等[21]在油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷時(shí)肺組織中鐵蛋白的表達(dá)水平也是明顯升高的。

與既往研究結(jié)果符合，本研究發(fā)現(xiàn)ARDS患者的血清鐵蛋白顯著高于非ARDS患者(P<0.001)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)研究[6,8,19,22-23]，分析如下：①ARDS是一種彌漫的急性肺部炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致前炎癥細(xì)胞因子(IL-6、腫瘤壞死因子-α等)大量釋放，從而誘導(dǎo)鐵蛋白轉(zhuǎn)錄和翻譯增加，促進(jìn)鐵蛋白的合成。本研究中，高血清鐵蛋白組患者的IL-6、CRP等炎癥指標(biāo)顯著高于低血清鐵蛋白組，血清鐵蛋白與IL-6、CRP等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，提示血清鐵蛋白水平的升高在一定程度上反映了機(jī)體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。②機(jī)體炎癥反應(yīng)又可導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞溶解，細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白大量釋放，進(jìn)一步升高血清鐵蛋白水平。③鐵離子參與ARDS患者機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，大量聚集于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致鐵蛋白合成增多。④ARDS的病理生理過(guò)程中存在氧化應(yīng)激，各種活性氧的釋放、自由基的生成均可損傷肺泡上皮細(xì)胞，而鐵蛋白中的鐵離子為三價(jià)狀態(tài)，具有抗氧化作用，因此從某種意義上講，鐵蛋白的升高是機(jī)體的一種防御機(jī)制。本研究ROC曲線分析顯示，血清鐵蛋白預(yù)測(cè)ARDS有較高的曲線下面積，當(dāng)血清鐵蛋白水平>544 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)ARDS的靈敏度和特異度分別為78.3%和86.5%，提示血清鐵蛋白對(duì)ARDS診斷具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血清鐵蛋白組的重度ARDS患者比例顯著高于低血清鐵蛋白組(P<0.01)，且隨著ARDS嚴(yán)重程度的增加，高血清鐵蛋白患者所占的百分比也隨之增加(P<0.01)，以上提示血清鐵蛋白水平與ARDS的嚴(yán)重程度有關(guān)。APACHEⅡ評(píng)分是目前臨床上廣泛使用的評(píng)估危重患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)，其分值與病情嚴(yán)重程度和預(yù)期病死率呈明顯的正相關(guān)。SOFA評(píng)分是器官功能衰竭的檢測(cè)評(píng)分，其分值越高，預(yù)后越差。本研究發(fā)現(xiàn)，高血清鐵蛋白組患者的APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、28 d病死率均顯著高于低血清鐵蛋白組，提示血清鐵蛋白在一定程度上可反映患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后，這與上述研究結(jié)果是一致的。

本研究進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平>972.7 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)ARDS患者28 d病死的靈敏度和特異度分別為79.3%、83.9%(P<0.05)，提示血清鐵蛋白在ARDS的預(yù)后判斷方面也具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，血清鐵蛋白水平不僅與ARDS的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且對(duì)ARDS的診斷和預(yù)后評(píng)估均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究尚存在以下不足之處：①本研究所納入患者均來(lái)自同一家醫(yī)院，樣本量有限，納入患者均為危重癥患者且APACHE Ⅱ評(píng)分>15分，可能會(huì)造成一定的選擇偏倚。②本研究?jī)H對(duì)入室第2天的血清鐵蛋白水平進(jìn)行了檢測(cè)，未在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，可能會(huì)造成一定的信息偏倚。未來(lái)我們擬納入正常人群作為基礎(chǔ)情況匹配，并通過(guò)擴(kuò)大樣本量、動(dòng)態(tài)觀察血清鐵蛋白水平變化等進(jìn)一步評(píng)估血清鐵蛋白作為ARDS生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價(jià)值。