腹腔鏡膽囊切除術前患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平與瑞芬太尼所致痛覺過敏的相關性*

任秀華，楊艷英，曾新桃，吳飛鴿

（1.綿陽市中心醫院 肝膽外科,四川 綿陽621099；2.四川大學華西公共衛生學院，四川 成都 610065）

瑞芬太尼具有半衰期短、長時間用藥代謝速度無變化、體內無蓄積等優勢，目前已被廣泛用于腹腔鏡膽囊切除術的麻醉維持[1]。但有研究指出，相較于其他阿片類藥物，具有特殊藥代動力學特征的瑞芬太尼可顯著提高機體對疼痛的敏感性，增加腹腔鏡膽囊切除術患者術后發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的風險，不利于患者的生理及心理健康，影響預后[2-3]。痛覺過敏是神經病理性疼痛的主要特征之一，神經炎癥反應與神經病理性疼痛的發生、發展密切相關[4]。有研究[5]表明，神經炎癥反應因機體內神經受損，免疫細胞活化，進而產生大量白細胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白細胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）等促炎因子，影響內環境穩態，經外周傷害性感受神經元將疼痛信號傳導至中樞神經系統，最終產生疼痛。此外，促炎因子能激活核轉錄因子-κB，且核轉錄因子-κB可經正反饋作用，促使機體內產生大量促炎因子，加重疼痛程度[6]。推測促炎因子可能參與了腹腔鏡膽囊切除術發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的病理進程，加重炎癥狀態，但上述猜測均未被證實，且相關的研究較少。本研究主要觀察腹腔鏡膽囊切除術發生瑞芬太尼所致痛覺過敏患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，旨在分析各促炎因子與痛覺過敏的關系，以指導瑞芬太尼所致痛覺過敏風險的預測及干預。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年4月—2019年11月在綿陽市中心醫院接受腹腔鏡膽囊切除術治療的230例患者。其中，男性142例，女性88例；年齡29～43歲，平均（37.23±4.15）歲；體重54.8～67.2 kg，平均（61.23±2.31）kg；膽囊結石伴慢性膽囊炎195例，膽囊息肉樣病變35例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①符合腹腔鏡膽囊切除術適應證；②凝血功能正常。排除標準：①合并重要臟器衰竭；②合并膽囊惡性腫瘤及急性結石性膽囊炎；③合并嚴重系統性疾病無法行腹腔鏡膽囊切除術；④合并免疫系統疾病。

1.3 方法

1.3.1 瑞芬太尼所致痛覺過敏判斷標準及分組記錄腹腔鏡膽囊切除術后發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的發生情況。瑞芬太尼所致痛覺過敏判斷標準參照《麻醉科診療常規》[7]，將發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的患者納入發生組，剩余患者納入未發生組。

1.3.2 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平檢測分別于患者接受腹腔鏡膽囊切除術前1 d早晨在其空腹狀態下抽取5 mL外周肘靜脈血，使用智能型高效離心機[貝克曼庫爾特商貿（中國）有限公司，Avanti JXN-30/26型]，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 24.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；相關分析用Pearson法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 瑞芬太尼所致痛覺過敏發生情況

230例腹腔鏡膽囊切除術患者中，發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的患者81例，發生率為35.22%（81/230）。

2.2 發生組與未發生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

兩組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），發生組高于未發生組。見表1。

表1 發生組與未發生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

表1 發生組與未發生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

組別發生組未發生組t值P值n 81 149 IL-1β 20.32±10.54 14.01±6.13 5.742 0.000 IL-6 161.74±77.52 88.79±41.03 9.340 0.000 TNF-α 235.84±103.52 96.11±63.24 12.696 0.000

2.3 腹腔鏡膽囊切除術患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的相關性

采用雙變量Pearson直線相關性分析發現，腹腔鏡膽囊切除術患者血清IL-1β與IL-6、TNF-α呈正相關（r=0.521和0.567，均P＜0.05），IL-6與TNF-α正相關（r=0.474，P＜0.05）。

2.4 各血清指標對腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的影響

將腹腔鏡膽囊切除術患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平分別作為自變量，術后發生瑞芬太尼所致痛覺過敏作為因變量（1=發生，0=未發生），經Logistic回歸分析，結果顯示，血清IL-1β[O^R=1.345（95%CI：1.012，1.943）]、IL-6[O^R=1.782（95%CI：1.369，1.991）]、TNF-α[O^R=1.593（95%CI：1.325，1.992）]是腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏影響因素的Logistic回歸分析參數

2.5 各血清指標預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的價值

將腹腔鏡膽囊切除術患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α分別作為檢驗變量，術后是否發生瑞芬太尼所致痛覺過敏作為狀態變量（1=發生，0=未發生），ROC曲線顯示，IL-1β截斷值為23.156 pg/mL，AUC為0.835（95%CI：0.773，0.897），特異性為96.3%（95%CI：0.841，0.987），敏感性為88.8%（95%CI：0.619，0.903）；IL-6截斷值為169.743 pg/mL，AUC為0.811（95%CI：0.743，0.879），特異性為97.5%（95%CI：0.814，0.991），敏感性為80.9%（95%CI：0.701，0.882）；TNF-α截斷值為241.501 pg/mL，AUC為0.810（95%CI：0.738，0.883），特異性為93.8%（95%CI：0.798，0.976），敏 感 性 為80.3%（95%CI：0.765，0.895）。血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏風險的AUC均＞0.800，預測價值較理想。見表3和圖1。

表3 各血清指標預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的效能分析

圖1 各血清指標水平預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的ROC曲線

3 討論

痛覺過敏的發生、發展與阿片類藥物的作用時間呈負相關，故相較于其他阿片類藥物而言，瑞芬太尼作為短效阿片類藥物之一，更易增加痛覺過敏發生風險。此外，具有快速代謝作用的瑞芬太尼易導致代償性第二信使傳導通路上調，致使機體在較短時間內發生阿片類藥物耐受性，導致患者受到輕微刺激時便可產生疼痛感，不利于預后。因此，早期如何有效預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏風險，對制訂合理干預方案、改善患者預后尤為重要。

痛覺過敏是以機體疼痛閾值下降或機體對傷害性刺激的敏感性提高為主要特征的一種常見的臨床現象[8]。現階段，誘發痛覺過敏的病理機制仍尚未闡明，但有研究指出，促炎因子在炎癥反應、癌癥、神經系統損傷等多種病變狀態下可顯著誘發或維持痛覺過敏，而IL-1β、IL-6、TNF-α是常見的促炎因子[9]。故推測血清IL-1β、IL-6、TNF-α異常表達可能參與了腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的發生與發展。本研究結果顯示，發生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均高于未發生組，初步表明血清IL-1β、IL-6、TNF-α異常表達可能參與了腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的發生過程。作為一種致炎因子，IL-1β主要由成纖維細胞、內皮細胞、神經元細胞等多種細胞釋放[10]。文獻指出，IL-1β在痛覺過敏中可導致炎性痛敏[11]。且有相關報道顯示，對坐骨神經慢性壓迫損傷模型大鼠實施外周刺激治療，可顯著降低血清IL-1β水平，進而減輕炎癥反應程度，達到“消炎鎮痛”的目的[12]。IL-6是一種功能廣泛的多效性促炎因子，研究顯示，血清IL-6水平升高可促使環氧化酶-2表達，致使巨噬細胞及單核細胞分泌大量前列腺素E2，進而引發機體血管持續性擴張及疼痛[13]。TNF-α是由激活的巨噬細胞分泌的一種致炎因子，研究表明，TNF-α是誘發自發性疼痛及痛覺過敏的主要因子之一[14]。文獻指出，機體受損后，TNF-α水平升高可經神經免疫反應參與神經病理性疼痛的發生、發展[15]。Logistic回歸分析結果顯示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α高表達是腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的影響因素。ROC曲線顯示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平預測腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏風險的AUC分別為0.835、0.811、0.810，均＞0.80，預測價值較理想。且以血清IL-1β診斷效能最好。上述結果均證實，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平與腹腔鏡膽囊切除術患者發生瑞芬太尼所致痛覺過敏有關，可作為腹腔鏡膽囊切除術患者術后發生痛覺過敏風險預測指標。痛覺過敏的發生、發展可由機體組織或神經受損后細胞釋放多種介質導致，進而產生“中樞敏化”。有報道顯示，神經膠質細胞及神經元相互作用被認為是中樞敏化的主要原因之一[16]。而研究指出，活化后的神經膠質細胞能夠分泌大量IL-1β、IL-6、TNF-α等多種細胞介質，這些細胞介質可顯著加重中樞敏化程度，對痛覺過敏的產生及維持具有重要作用[17]。

此外，本研究還對血清IL-1β、IL-6、TNF-α之間的關系做了相關性檢驗，結果顯示，腹腔鏡膽囊切除術患者各血清指標間均呈正相關，提示腹腔鏡膽囊切除術患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平之間可能存在相互作用，相互影響，共同參與了腹腔鏡膽囊切除術患者術后瑞芬太尼所致痛覺過敏的發病過程。研究顯示，IL-1β的促炎作用可能是由于發生多種復雜的信號級聯放大效應，導致其他具有傷害性作用的因子大量生成，并與IL-1β具有協同作用，進而共同參與炎癥反應的發生、發展[18]。且有報道顯示，TNF-α可誘發IL-1β釋放，促使IL-1β分泌合成前列腺素及組胺，促進炎癥反應發生[19]。因此，IL-1β可與其他促炎因子產生協同作用，引發炎癥反應。同時，細胞因子之間可經自分泌或旁分泌機制互相產生作用。但值得注意的是，本次研究樣本量較少，且典型案例較少、研究數據不具有代表性。鑒于此，希望未來能夠開展多中心、大樣本的研究，加以佐證本研究數據，提高其可信度，為臨床該類患者的治療提供科學依據。

綜上所述，血清IL-1β、IL-6、TNF-α在腹腔鏡膽囊切除術發生瑞芬太尼所致痛覺過敏患者中呈高表達，血清IL-1β、IL-6、TNF-α過表達可能是腹腔鏡膽囊切除術發生瑞芬太尼所致痛覺過敏的影響因素，臨床可通過術前檢測患者各血清指標水平預測其術后發生痛覺過敏風險，對制訂合理治療方有一定的積極意義。