長鏈非編碼RNA、miRNA及雌激素受體 在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進展

趙蓉　毛利云　楊艷琳

【摘要】 子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是臨床常見嚴(yán)重危害女性生殖健康的疾病，其病因復(fù)雜未明，與腫瘤特性具有類似的細胞學(xué)行為是其重要致病因素。目前關(guān)于EMs病因?qū)W研究表明內(nèi)分泌因素如類固醇激素和類固醇激素受體、血管生成因子、分子生物因子（細胞因子等）、炎癥、遺傳因素等改變均可影響其發(fā)病。隨著基因檢測技術(shù)的提高，EMs的病因鑒定迎來新的契機和挑戰(zhàn)。EMs是雌激素依賴性疾病，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、雌激素受體β（ERβ）在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，本研究為明確子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制及疾病的治療靶點提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥 長非編碼RNA microRNA

Research Progress of lncRNA， miRNA and Estrogen Receptor in Endometriosis/ZHAO Rong， MAO Liyun， YANG Yanlin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -183

[Abstract] Endometriosis （EMs） is a common clinical disease that seriously harms female reproductive health， its etiology is complicated and unknown， the cytological behavior of tumor characteristics is considered to be one of its important pathogenic factors. Current research on the etiology of EMs has shown that endocrine factors such as steroid hormones and steroid hormone receptors， angiogenesis factor， molecular biological factors （cytokines， etc）， inflammation， genetic factors and other changes can all affect their pathogenesis. With the improvement of gene detection technology， the etiological identification of EMs has ushered in new opportunities and challenges. EMs are estrogen-dependent diseases， more and more studies have found that long non-coding RNA （lncRNA）， microRNA （miRNA） and estrogen receptor β （ERβ） play a key role in the occurrence and development of endometriosis. This study provides a basis for clarifying the pathogenesis of endometriosis and the therapeutic target of endometriosis.

[Key words] Endometriosis Long non-coding RNA microRNA

First-author’s address： Wuxi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu Province， Wuxi 214000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.043

子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見的婦科疾病，雖為良性疾病但臨床常為惡性臨床表現(xiàn)。臨床上很難極早的明確診斷，當(dāng)根據(jù)相應(yīng)癥狀及輔助檢查明確診斷時，子宮內(nèi)膜異位癥的腹腔鏡分期診斷已經(jīng)較高，尤其卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢功能已經(jīng)損傷甚至不孕等。治療子宮內(nèi)膜異位癥的過程中相對漫長，既要控制病情又要促進生育，且子宮內(nèi)膜異位病灶極易復(fù)發(fā)。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制目前尚未明確。而子宮內(nèi)膜細胞侵襲遷移能力增強是疾病發(fā)生的一個重要特征，目前研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者內(nèi)膜細胞中雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達升高，miRNA、lncRNA參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[1-3]，本研究將從此子宮內(nèi)膜異位基因研究的三個層面，闡明lncRNA、miRNA、ER三者在疾病發(fā)生中的調(diào)控關(guān)系及對疾病發(fā)生的影響，為明確子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制提供依據(jù)，為疾病的治療提供靶點。西醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥逐漸呈現(xiàn)出不同程度的弊端，而研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)基因?qū)用嬷委煷瞬【哂休^好的效果[4-5]，為子宮內(nèi)膜異位癥患者提供更好的治療方案。

1 子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）概況

EMs簡稱內(nèi)異癥，疼痛、不育為主要臨床癥狀，10%～15%的育齡期婦女可發(fā)病[6]，近年來發(fā)病率逐漸上升，雖是良性疾病但臨床常稱之為“良性癌”。EMs病變形態(tài)多種多樣，范圍較廣，其侵襲性強和復(fù)發(fā)率高以及盆腔外內(nèi)異癥的診治較為困難，因此有很多棘手的臨床問題亟待解決。

EMs經(jīng)血逆流種植學(xué)說為目前主流接受病因，盆腔外子宮內(nèi)膜異位癥約占20%。但該經(jīng)典理論無法明確解釋很多臨床表現(xiàn)，如正常行經(jīng)的女性均有經(jīng)血逆流的現(xiàn)象，但僅有1/10到1/8的女性發(fā)病，盆腔外的子宮內(nèi)膜異位癥也無法用該理論解釋，提示子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展過程中仍存在著其他調(diào)控機制[7]。

對于EMs，即使在手術(shù)技術(shù)及藥物治療方案不斷提高下，疼痛、不孕率、卵巢功能下降、惡變率、手術(shù)風(fēng)險性及患者生命質(zhì)量保障仍是當(dāng)下無法完全解決的臨床問題，2年的復(fù)發(fā)率可達1/5，5年的復(fù)發(fā)率高達40%～50%[8]。因EMs病灶的多樣性、復(fù)雜性、難治性，亟須臨床尋找更好的治療方案。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，青少年從發(fā)病到正確診斷EMs平均延遲8～10年。EMs的癥狀發(fā)作到明確診斷常可以潛伏6～12年[9]，憑靠臨床常用的各種檢查及癥狀很難明確子宮內(nèi)膜異位癥診斷，有時藥物治療可能延誤子宮內(nèi)膜異位癥的診斷，即使藥物治療有效也不能確定是否為內(nèi)異癥。因此進一步研究EMs的發(fā)病機制，尋找新的生物標(biāo)志物及新的診療分子靶點具有更加重要的意義和理論價值[10]。

子宮內(nèi)膜細胞具有腫瘤特性是EMs發(fā)生的重要的細胞學(xué)行為。子宮內(nèi)膜異位癥病灶與周圍組織形成廣泛或致密粘連，病灶的形式多種多樣，子宮內(nèi)膜異位癥病灶的發(fā)生、形成與腫瘤分子生物學(xué)相似。目前的關(guān)于EMs病因?qū)W研究表明內(nèi)分泌因素如類固醇和類固醇受體表達，細胞因子、趨化因子、生長因子、血管生成因子、炎癥、遺傳因素等改變均參與了EMs的發(fā)病[11]。EMs為雌激素依賴性疾病。雌激素發(fā)揮作用必須要結(jié)合細胞內(nèi)ER。而雌二醇可由異位的內(nèi)膜組織自身產(chǎn)生，因異位基質(zhì)細胞能夠表達相關(guān)基因合成類固醇激素，類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）是雌激素合成的限速酶。異位病灶中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達顯著升高[12-13]。這些差異都與表觀遺傳異常有一定相關(guān)性[14]。

2 EMs與雌激素受體

胞質(zhì)中雌激素受體β（estrogen receptorβ，ERβ）常與凋亡機制相互作用，使內(nèi)異病灶逃避宿主免疫監(jiān)視系統(tǒng)，提高其存活率[1]。此外，細胞質(zhì)ERβ與炎癥小體復(fù)合物相互作用，促進了免疫分子介導(dǎo)子宮內(nèi)膜細胞增殖和黏附活性。且ERβ通過下調(diào)子宮內(nèi)膜異位病變中的孕激素受體，在子宮內(nèi)膜異位病變中對孕酮抵抗的進程中也起著至關(guān)重要的作用[15]。ERβ可作為EMs關(guān)鍵治療靶點。

EMs子宮內(nèi)膜在雌孕激素處理下存在DNA甲基化變化，從而影響多種基因，如影響子宮內(nèi)膜功能可導(dǎo)致其功能障礙，包括細胞增殖，炎癥及免疫反應(yīng)，血管生成和類固醇激素反應(yīng)，因此子宮內(nèi)膜中類固醇激素存在遺傳調(diào)節(jié)作用，可通過各種機制影響其靶基因[16]。

3 EMs與RNA

微小RNA（microRNA，miRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等均屬于人類基因組中的非編碼RNA[17]。在腫瘤發(fā)生及發(fā)展的過程中，lncRNA、miRNA起著意義顯著的調(diào)節(jié)作用[18]。miRNA也參與了EMs的發(fā)生發(fā)展[2]。

3.1 EMs與microRNA microRNA可能影響特異性靶基因在正常子宮內(nèi)膜細胞中的活動，從而影響了卵巢類固醇的相關(guān)調(diào)節(jié)。如EMs異位內(nèi)膜中microRNA及基因的表達受到子宮內(nèi)膜基質(zhì)（endometrial stromal，ESC）和腺上皮細胞（glandular epithelial cells，GEC）中的類固醇激素中雌激素調(diào)節(jié)[19]。基礎(chǔ)實驗證實EMs患者的在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜與正常內(nèi)膜的miRNA及外周循環(huán)miRNA表達譜存在明顯的差異[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)重度EMs患者的血漿中miRNA中的三個片段：miR-17-5p，miR-20a和miR-22水平明顯降低[22]。miRNA中上述三個片段抑制病灶增殖通過緩解其上調(diào)的mRNA的轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)，同時與新血管生成、缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（HIF-1α）的過度表達和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）生成有一定的相關(guān)性，從而進一步加重了病灶周圍如卵巢、盆腔周圍的局部反復(fù)炎癥的環(huán)境，促進了盆腔及其他病變組織的重新建立。血漿中microRNA的表達水平對于EMs的臨床診斷具有一定的臨床參考意義。關(guān)于血清外泌體miRNA研究結(jié)果顯示，在EMs患者和無EMs疾病正常人中中共發(fā)現(xiàn)24個miRNA具有明顯的差異，其中3/4上調(diào)，1/4下調(diào)。其中血清外泌體中miR-22-3p和miR-320a表達水平的高低與內(nèi)異癥臨床分期呈正比。miR-22-3p可以調(diào)控SIRT1，激活了NF-κB，從而進一步促進異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞的增殖、遷移和侵襲。進而發(fā)現(xiàn)miR-22-3p和miR-320a可作為EMs的診斷標(biāo)志物，且診斷效能較高[23]。

3.2 EMs與1ncRNA lncRNA廣泛參與人體的生理、病理及惡性腫瘤調(diào)控過程[24]。通過基因檢測發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者異位組織和在位組織中的lnRNA表達有明顯差異[3]。高通量測序發(fā)現(xiàn)EMs異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜組織間表達的1ncRNAs有大量的不同，通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在差異表達的1ncRNA富集最明顯的前5條目錄中，1ncRNA GAPLINC， CTD-2207P18.1在異位內(nèi)膜組織中表達水平明顯高于在位內(nèi)膜組織，在位內(nèi)膜組織中1ncRNA RP 11-11OOL3.8可作用多個相關(guān)基因，并且可以調(diào)節(jié)多條KEGG通路，進一步參與了子宮內(nèi)膜異位癥病灶的形成并加重了疾病的發(fā)展。其中在位內(nèi)膜中l(wèi)ncRNA H19的表達下降，與內(nèi)異癥中不孕不育機制有一定的相關(guān)性，主要原因是降低了子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性[25]。與此同時抑制子宮內(nèi)膜異位癥疾病發(fā)生發(fā)展也有相關(guān)基因，如lncRNA lnc00261的表達下調(diào)則可抑制疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。lncRNA可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)基因的表達，如促進子宮內(nèi)膜異位癥的異常細胞增殖、凋亡與侵襲，參與了子宮內(nèi)膜異位癥中類固醇激素代謝及雌激素受體表達，促進了上皮-異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化，進一步促進血管生成等[27-28]。文獻[29]提示在EMs分子生物診斷上1ncRNA可以作為精確的診斷標(biāo)志物，提高EMs的早期診斷，評估和治療子宮內(nèi)膜異位癥，且lncRNA可以作為治療EMs的潛在靶點，需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究以及更好的數(shù)據(jù)進一步支持。

3.3 lncRNA與microRNA lncRNA與microRNA之間的相互作用形式很多，lncRNA可以作為miRNA的前體，正向調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA的水平起作用。lncRNA負向調(diào)控相關(guān)miRNA，這種方式也被稱為“海綿效應(yīng)”（miRNA sponge）[30]。綜上，lncRNA與microRNA存在調(diào)控作用，在EMs疾病的發(fā)生發(fā)展中起著一定的調(diào)控作用[31]。Wang等[32]構(gòu)建了lncRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)，正常未患病組與子宮內(nèi)膜異位癥組相比下，共檢測767個mRNA，231個1ncRNA和45個miRNA表達差異。研究通過RT-PCR發(fā)現(xiàn)外泌體RNA在異位病灶中表達量有顯著差異[33]。與此同時KRAS活化與孕激素抵抗有關(guān)，并且參與了EMs疾病的建立等各個環(huán)節(jié)。MIB2的表達情況在EMs的各個臨床分期之間有明顯的差異，它可以通過調(diào)控EMs相關(guān)的Notch信號通路。ADCY3可以通過催化ATP從而進一步合成環(huán)狀A(yù)MP（cAMP）。而cAMP途徑進一步加強誘導(dǎo)芳香化酶活性，而此酶的活性在EMs的發(fā)病機制中起重要作用。通過以上研究的結(jié)果及疾病的發(fā)病機制可以總結(jié)出，外泌體RNA的網(wǎng)絡(luò)在EMs中具有一定的潛在診斷作用，不同的基因靶點可以為治療子宮內(nèi)膜異位癥提供科學(xué)依據(jù)[34]。lncRNA結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（CCAT1）在婦科三大惡性腫瘤中表達水平均升高，且與臨床上婦科三種惡性腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力呈正比的關(guān)系，它的表達水平越高相關(guān)惡性腫瘤患者的生存期越短，預(yù)后越差。而在腫瘤細胞中l(wèi)ncRNA CCAT1與內(nèi)源性競爭作用的miRNA的表達呈反比關(guān)系，CCAT1成為腫瘤調(diào)節(jié)分子網(wǎng)絡(luò)的重要新成員[35-38]。雖然lncRNA CCAT1在腫瘤中有著非常廣泛深入的研究，但是CCAT1在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用情況及相關(guān)臨床或基礎(chǔ)分子機制不論在基礎(chǔ)試驗還是臨床診治研究上，均尚未見到相關(guān)研究及數(shù)據(jù)報道。而子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機制中各項研究均提示其基因表達具有惡性腫瘤的特性，因此lncRNA CCAT1是否在內(nèi)異癥中存在表達差異，是否參與內(nèi)異癥的發(fā)病機制值得深入研究。

4 EMs與基因治療

隨著時代的發(fā)展，醫(yī)學(xué)信息時代的到來，研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥可以采用基因治療，基因治療是通過合適的載體將遺傳物質(zhì)遞送到患病細胞，以糾正在患病細胞中的異常基因表達，基因表達更正后降低EMs病灶對雌激素的敏感性，從而萎縮其生長[39]。臨床研究作用于類固醇sul-fatase和17β-羥基類固醇脫氫酶的藥物已經(jīng)較為成熟，且已經(jīng)開發(fā)出抑制這兩種途徑的相關(guān)藥物，但目前仍然沒有對EMs的動物進行體外實驗的相關(guān)研究的報道。因此，需要有更多與動物實驗有關(guān)的實驗數(shù)據(jù)及實驗安全性的相關(guān)科學(xué)指導(dǎo)。在治療EMs上，傳統(tǒng)的治療方法主要集中在減少全身雌激素水平，但沒有達到理想的治療效果，且同時藥物有著相當(dāng)大的副作用。而近年來中醫(yī)治療研究有了更新的突破，并逐步走向分子生物學(xué)方面，針對分子生物學(xué)方面的中醫(yī)治療更加具有科學(xué)依據(jù)。與此同時，人們對中醫(yī)治療中的中草藥使用不再僅限于辨證依據(jù)逐步走向分子基因機制治療。數(shù)據(jù)檢索1989-2021年大部分的中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究，包括體外研究和動物實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多種藥用植物及植物提取物在鑒別治療EMs上具有一定價值，然而，由于大多數(shù)仍未應(yīng)用于臨床患者，需要進一步的臨床試驗[4]。宋晗等[5]研究發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯可以上調(diào)TNFR1 mRNA的表達，加重異位病灶中的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致病情進展。

綜上所述，lncRNA與miRNA及ER受體在子宮內(nèi)膜異位癥調(diào)控細胞功能和參與疾病的發(fā)生進展中起著重要作用，前期的多項研究為進一步闡明子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生機制以及尋找新的生物標(biāo)志物及潛在干預(yù)靶標(biāo)提供理論依據(jù)，且根據(jù)疾病發(fā)生機制研究中西醫(yī)基因?qū)用嬷委熜ЧM而提高臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥效果，實現(xiàn)準(zhǔn)確的基因治療，可為臨床醫(yī)學(xué)及患者帶來更好的福音。

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（收稿日期：2021-12-23） （本文編輯：占匯娟）

基金項目：無錫市“雙百”中青年醫(yī)學(xué)衛(wèi)生拔尖人才項目（HB2020058）

①江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院 江蘇 無錫 214000

通信作者：楊艷琳