結腸癌根治術中洛鉑腹腔灌洗化療預防術后復發的臨床研究

李若凡，高旭，孫立新

(首都醫科大學附屬北京潞河醫院普外科，北京 101149)

結腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤之一，流行病學數據顯示，結腸癌發病率居第三位，嚴重威脅患者生命安全[1]。根治術是當前治療結腸癌的有效手段，隨著癌癥診斷及治療技術的發展，臨床可有效控制結腸癌病死率，但術后腫瘤會向肝臟、腹膜、肺部轉移，以及治療后腫瘤的復發問題，均是威脅患者生命安全的重要因素[2-3]。因此，采用科學、有效的方式對結腸癌患者進行干預，并預防術后復發是臨床研究重點。隨著醫療技術的發展，手術加化療的方式可在一定程度上對癌癥的轉移及復發進行預防，但靜脈全身化療副作用較大，在治療的同時，還會對機體其他臟器組織產生傷害，部分患者難以熬過化療周期，導致治療失敗[4]。采用腹腔化療治療可降低化療對機體的損傷，還可最大化清除殘余腫瘤細胞，改善患者生存質量[5]。洛鉑為第三代抑制腫瘤進展新藥，在化療中可有效發揮抑制胃腫瘤細胞的轉移、復發，且具有較低的毒副作用，但較少研究分析根治術聯合洛鉑治療結腸癌患者的臨床療效[6]。本研究擬探討根治術與洛鉑腹腔灌洗聯合治療結腸癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年1月在首都醫科大學附屬北京潞河醫院進行根治術治療的96例結腸癌患者為研究對象，根據不同化療方案分為觀察組及對照組，每組各48例。納入標準：(1)均符合結腸癌診斷標準[7]，并經病理確診；(2)均經影像學檢查發現侵犯深度在T2及以上者。排除標準：(1)存在遠處轉移者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴重免疫功能障礙者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均給予根治術治療，受試者在關閉腹腔前采用1 000 mL溫熱蒸餾水將腹腔浸泡5 min后吸盡，留置腹腔引流管。觀察組關腹后將60 mg洛鉑+500 mL葡萄糖注射液(5%)，并經引流管注射入腹腔中，夾閉腹腔，在術后6 h后打開。對照組行常規關腹腔操作。兩組均在恢復排氣后進食，并給予常規化療方案，CapeOX化療藥物為：第1天，靜脈注射130 mg/m2(體表面積)奧沙利鉑(艾恒，江蘇恒瑞醫藥)，口服1 000 mg/m2(體表面積)卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥)，2次/d，早晚口服，治療兩周后休息1周，即為1個完整的化療周期。術后兩組均化療兩個療程后評估效果。

1.3 觀察指標

(1)觀察并比較兩組胃腸功能恢復情況，包括腸道排氣時間、排便時間、拔管時間、術后住院時間、術后引流量。(2)在患者術前1 d、術后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)。(3)在患者術前、術后及化療后抽取患者清晨空腹血，離心后采用AU5800全自動生化分析儀檢測患者肝功能，包括谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)。(4)在患者術前1 d、術后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用ELISA法檢測腎功能指標，包括尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)。(5)在患者術前1 d、術后1 d及化療1周后抽取患者清晨空腹血，離心后采用ELISA法檢測骨髓抑制指標變化情況，包括白細胞計數(WBC)、血紅蛋白、血小板計數。(6)記錄兩組術后并發癥發生率，包括吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓、黏連性腸梗阻。(7)采用電話、微信、復查等方式對患者進行為期兩年的隨訪，以患者死亡或隨訪時間結束為事件重點，記錄兩組術后6個月、術后1年、術后兩年復發率、術后兩年生存率及遠處轉移率。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組術后腸道功能恢復情況比較

兩組腸道排氣、排便、拔管、術后住院時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組術后1 d引流量高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術后腸道功能恢復情況比較

2.2 兩組手術前后炎癥因子指標比較

術后1 d，兩組TNF-α、IL-6均升高，但在化療后又降低(P<0.05)，但兩組在術前1 d、術后1 d及化療1周后同時間點以上指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子指標比較

2.3 兩組手術前后肝功能指標比較

術前1 d、術后1 d、化療1周后，兩組AST、TBIL、ALT指標及SCr、BUN指標均無顯著變化(P>0.05)，且組間同時間點各指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組手術前后骨髓抑制情況比較

兩組WBC、血紅蛋白、血小板計數在術后及化療后均有所降低(P<0.05)，術后1 d兩組以上指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，化療1周后觀察組以上指標均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組手術前后骨髓抑制情況比較

2.5 兩組術后并發癥比較

兩組均未出現吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，但觀察組黏連性腸梗阻發生率高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組術后并發癥比較[n(%)]

2.6 兩組術后復發、兩年生存及遠處轉移比較

術后6個月，兩組復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1年、術后兩年，觀察組復發率均低于對照組，兩年生存率高于對照組(P<0.05)，但兩組遠處轉移率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組術后復發、兩年生存及遠處轉移比較[n(%)]

3 討論

當前結腸癌根治術腫瘤清除率為50%～60%，且隨著腫瘤侵犯程度加重，手術清除率逐漸降低，單純采用手術切除，術后5年生存率不足50%，因此加強對結腸癌患者術后復發的治療是臨床亟待解決的問題[8]。

腹腔化療是一種新式化療手段，具備流體動力學及藥代動力學的優勢，可選擇性進行局部化療，是清除腹腔中微小病灶及游離癌細胞的最佳方案，當前用于胃腸的化療藥物主要為鉑類[4,9]。順鉑作為第一代鉑類藥物，在臨床治療中存在一定的胃腸道反應及肝腎毒性，臨床應用受限；卡鉑作為第二代鉑類藥物，可明顯減輕第一代藥物在治療中的胃腸道反應及肝腎毒性，但存在一定骨髓抑制反應，與順鉑有交叉耐受性[10]；第三代鉑類藥物洛鉑，穩定性較佳，抗癌譜廣，臨床實踐價值較高。洛鉑抗癌機制主要是通過對癌細胞的DNA復制、轉錄進行干擾，誘導其凋亡，發揮抗癌作用[11]。本研究在術中應用洛鉑對結腸癌患者進行腹腔灌洗，發現與常規化療在腸道排氣時間、排便時間、拔管時間、術后住院時間方面比較無顯著差異，但增加了術后引流量，可能與觀察組增加了500 mL葡萄糖注射液(含洛鉑)有關，但兩組在拔管時間上無顯著差異，提示引流量的增加不會對患者術后恢復造成影響。手術為有創操作，在行結腸癌根治術后患者局部組織、器官均受創，因此炎癥因子水平會出現升高趨勢。但本研究發現術后1 d兩組WBC、TNF-α、IL-6均升高，而在化療1周后又降低，提示洛鉑應用在結腸癌根治術中，可有效減輕患者術后炎癥反應。本研究發現，兩組在術前1 d、術后1 d、化療1周的AST、TBIL、ALT、SCr、BUN指標均無顯著變化，且組間同時間點以上指標比較無顯著差異，提示在結腸癌根治術中應用洛鉑化療，不會影響患者肝腎功能，較為安全。可能是因為：在腹腔化療中，藥物僅在局部進行作用，而不會穿透腹膜-血漿屏障，殺傷作用較佳，對機體全身毒副作用相對較小[12]。在治療中，藥物可經肝臟門靜脈吸收，殺傷轉移至肝臟的癌細胞，發揮保護作用[13]，洛鉑化療治療，或許有一定的肝臟保護作用，降低腫瘤細胞向肝臟轉移率。本研究中，兩組WBC、血紅蛋白、血小板計數在術后及化療后均有所降低，兩組術后以上指標比較無顯著差異，化療后觀察組以上指標明顯低于對照組，提示結腸癌根治術患者采用洛鉑化療會出現骨髓抑制反應，且經對癥治療后均有所緩解。本研究中兩組均未出現吻合口漏、切口裂開者，兩組腹腔膿腫、腹腔出血、肺部感染、切口感染、下肢深靜脈血栓發生率比較無顯著差異，但觀察組黏連性腸梗阻發生率略高于對照組，提示洛鉑的使用可能會增加黏連性腸梗阻發生率，這可歸因于小劑量的洛鉑在一定程度上影響胃腸道蠕動，在保守治療后好轉[14]。本研究指出，兩組6個月術后復發率比較無顯著差異，觀察組術后1年、術后兩年復發率均低于對照組，兩年生存率高于對照組，但兩組遠處轉移率比較無顯著差異，提示洛鉑在結腸癌根治術患者臨床治療中，有效降低術后1年及術后兩年復發率，提高生存質量，可為臨床治療提供有效化療手段。究其原因可能是洛鉑腹腔化療可確保局部藥物濃度較高，可輔助清除手術殘留病灶及游離癌細胞，提高生存質量[15]。

綜上，洛鉑在結腸癌患者根治術中應用較佳，可顯著降低術后1年及術后兩年復發率，提高生存質量，且無肝腎毒性，但因本研究例數較少，至于是否可在臨床推廣仍需進行大量臨床研究進行驗證。