孕中期糖化白蛋白水平與不良母嬰結局的關聯性及預測價值分析

唐美蓮，李楠，焦明遠

(通州區婦幼保健院 a.統計科，b.產科，c.檢驗科，北京 101100)

既往研究顯示，孕期長時間的高血糖會導致妊娠期高血壓、子癇前期、巨大兒、新生兒低血糖、高膽紅素血癥等不良母嬰結局[1-4]。因此，嚴格的血糖控制對預防或減少圍生期不良結局尤為關鍵。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)是目前血糖控制的金標準，但HbA1c水平會受到缺鐵性貧血等疾病的影響，難以滿足孕中、晚期的血糖監測需要[5]。糖化白蛋白(glycated albumin,GA)可反映過去2～4周的中短期血糖水平，且不受血紅蛋白代謝等因素的影響[6-7]。王鳳環[8]研究提出，GA是孕期監測血糖短期控制情況的良好指標，有助于指導臨床及時調整治療方案。既往對GA與妊娠結局關系的報道主要集中在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)人群中不同GA水平不良結局發生率的比較[2，9]，并未明確GA對不良妊娠結局的最佳診斷界值。而對非GDM人群該方面的研究結果更少。基于此，本研究主要探討孕中期GA水平與不良母嬰結局發生的關聯性及其對不良母嬰結局的預測價值，為孕期血糖監測和管理提供更多指標選擇。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年8—10月在通州區婦幼保健院產科門診建檔行規律產前檢查并分娩的產婦1 014例，根據孕中期GA水平的四分位數將研究對象分為四組。納入標準：①單胎活產；②產前檢查及分娩均在通州區婦幼保健院完成，臨床資料完整；③年齡≥18歲。排除標準：①孕前已診斷的1型和2型糖尿病；②孕前服用二甲雙胍和噻唑烷二酮類等降糖藥物；③孕前合并有高血壓、甲狀腺功能亢進或減退、嚴重肝腎等內科疾病；④采用輔助生殖技術受孕。入組孕婦均簽署了知情同意書。

1.2觀察指標和檢測方法 收集研究對象的臨床資料，包括年齡、孕前體質指數(body mass index，BMI)、孕期增重、孕次、產次、孕中期GA水平、妊娠合并癥、并發癥、分娩方式及母嬰不良結局等。主要觀察指標：①不良妊娠結局，包括產后出血、早產、妊娠期高血壓、子癇前期等產時或產后并發癥。②不良新生兒結局，包括新生兒低血糖、新生兒高膽紅素血癥、新生兒窒息等新生兒疾病。③巨大兒或大于胎齡兒，巨大兒診斷標準為出生體重≥4 000 g，大于胎齡兒診斷標準為體重大于該孕周體重的第90百分位。④低出生體重兒或小于胎齡兒，低出生體重診斷標準為出生體重<2 500 g；小于胎齡兒診斷標準為出生體重小于該孕周體重的第10百分位。

GDM診斷標準[10]：孕24～28周進行75 g口服葡萄糖耐量試驗檢測空腹及糖負荷后1 h、2 h血糖，診斷界值分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，符合1項或1項以上異常者診斷為GDM。以非抗凝真空采血管采集靜脈血4 ml，在低速條件下離心(2 150×g，10 min)分離血清后使用旭化成制藥株式會社液態酶法試劑(批號：1902A)，按照試劑說明書所示操作步驟，采用羅氏cobas e701全自動生化分析儀檢測GA水平。

2 結 果

納入的1 014例孕婦年齡19～46歲，平均(30.0±3.9)歲；孕前BMI 18.2～41.2 kg/m2，平均(22.3±3.4) kg/m2；孕期增重 4～27 kg，平均(14±5) kg；孕次1～8次，平均(2.0±1.2)次；分娩孕周29～41周，平均(38.7±1.3)周；新生兒體重1 400～4 860 g，平均(3 396±453) g；初產婦574例，經產婦440例；自然分娩415例，陰道助產101例，剖宮產498例；GDM孕婦303例，非GDM孕婦711例；發生不良妊娠結局孕婦164例，發生不良新生兒結局嬰兒102例，巨大兒或大于胎齡兒146例，低出生體重或小于胎齡兒60例。孕中期GA為9.80%～18.53%，平均(12.64±0.96)%，其中GA≤11.99% 258例，>11.99%～12.60% 257例，>12.60%～13.20% 256例，>13.20% 243例。

2.1孕中期不同GA水平各臨床觀察結局發生率比較 隨著孕中期GA水平的升高，不良妊娠結局、不良新生兒結局的發生率也逐漸升高(P<0.01)，見表1。隨著GA水平的升高，新生兒出生體重明顯增加，巨大兒或大于胎齡兒發生率隨之升高(P<0.01)，但不同GA水平組間低出生體重或小于胎齡兒的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 孕中期不同GA水平不良妊娠結局和不良新生兒結局發生率比較 [例(%)]

表2 孕中期不同GA水平新生兒出生體重比較

2.2孕中期GA與各臨床觀察結局發生的單因素及多因素分析 將孕中期GA、孕前BMI、孕期增重、年齡、孕次、產次作為自變量，將不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒分別作為因變量代入多因素Logistic回歸模型，單因素Logistic回歸結果顯示，隨著GA水平的升高，各臨床觀察結局的發生風險均升高(均P<0.01)。在調整了年齡、孕次、產次、孕前BMI、孕期增重等混雜因素后，多因素Logistic回歸結果顯示這一關聯性仍存在：隨著GA水平的升高，不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒的發生風險升高(P<0.01)。考慮到GDM可能會對不良結局的發生產生影響，將人群分為GDM孕婦和非GDM孕婦分別進行了回歸分析，結果與全部研究對象中的趨勢一致。見表3。

表3 GA與各臨床觀察結局發生的關聯性分析

2.3孕中期GA水平對不良結局的預測價值 分別繪制GDM人群、非GDM人群和總人群孕中期GA預測不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒的ROC曲線，并通過靈敏度和特異度確定最佳診斷界值。結果顯示：孕中期GA預測不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒發生的最佳診斷界值分別為12.83%、12.89%、12.84%；根據是否合并GDM分析兩組人群，結果顯示：GDM人群的診斷界值與非GDM人群相近，GA預測GDM人群發生不良妊娠結局和不良新生兒結局的ROC曲線下面積明顯優于非GDM人群，但預測巨大兒或大于胎齡兒的ROC曲線下面積非GDM人群中略高。見圖1～3、表4。

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

表4 GA對各臨床觀察結局的預測價值分析

3 討 論

妊娠合并糖代謝異常孕婦高血糖狀態導致的高胰島素血癥和微血管病變會進一步導致妊娠合并子癇前期，另外持續高血糖可能導致分娩的發動，同時血糖控制不理想會導致前列腺素分泌增加或感染，從而增加孕婦早產的風險。在胎兒方面，長期的高血糖狀態會導致巨大兒的形成，另外高血糖引起的高胰島素血癥可能導致胎兒肺成熟延遲、新生兒低血糖等不良母嬰結局[11]。因此，合理控制血糖是減少母嬰不良結局的關鍵，而合適的血糖監測指標是做好孕期血糖控制的基礎。HbA1c和空腹血糖為目前最常用的血糖監測指標，但應用于孕中、晚期孕婦血糖監測時均存在不足，HbA1c容易受到缺鐵性貧血等疾病的影響，且HbA1c反映過去2～3個月的血糖水平，反映時間較長；而即時空腹血糖則穩定性較差，檢測頻率高。本研究主要探索孕中期GA在孕期血糖監測中的應用價值，旨在為尋找更優的血糖監測指標提供數據支持。

既往研究發現，目前國內外對于GA的探討多集中于GDM孕婦GA水平與不良母嬰結局的關系[2-3,12-15]，GA水平較高會增加早產、妊娠期高血壓、新生兒窒息和巨大兒等不良結局的發生率。本研究結果顯示，隨著孕中期GA水平的升高，不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒發生率隨之增加(P<0.01)，與上述研究一致。然而非GDM人群中也會有不良母嬰結局的發生，但既往對非GDM人群GA的探討較少，僅有王晶等[16]對非GDM孕婦孕中期參考值范圍的探討。因此，本研究將非GDM孕婦進行了單獨分析，結果顯示在非GDM人群中GA與不良結局同樣具有關聯性，豐富了非GDM人群中GA與不良結局的數據。提示在臨床中除了要重視GDM人群的血糖監測外，對于非GDM人群的血糖監測也應重視，而孕期GA水平可能是一個可靠的監測指標。

孕期血糖監測的最重要目的是合理控制血糖，從而減少母嬰不良結局的發生。目前國內外關于GA對不良母嬰結局預測界值的研究較少。本研究結果顯示，孕中期GA預測不良妊娠結局、不良新生兒結局、巨大兒或大于胎齡兒發生的最佳診斷界值分別為12.83%、12.89%、12.84%。吳立娜等[17]在孕晚期GA對大于胎齡兒的預測價值研究中得出，GA對大于胎齡兒發生的診斷最佳界值為13.1%，本研究結果略低于上述研究，分析可能原因為本研究納入的觀察結局還包括巨大兒，可能會導致診斷界值降低。而Sugawara等[15]得出的GA對不良新生兒結局預測的診斷界值為13.6%～14.7%，考慮存在差異的原因可能為GA的種族差異，這一差異在既往國內外文獻對于GA參考值范圍的探討中得到了佐證，Dong等[18]研究顯示，我國孕婦的孕早、中、晚期GA的正常參考范圍分別為11.26%～15.10%、10.04%～13.50%、9.76%～13.09%。Zhang等[19]的多中心研究顯示，孕早、中、晚期GA參考范圍分別為11.0%～16.3%、10.1%～15.2%、9.5%～14.6%。我國孕婦GA正常參考范圍低于國外孕婦同期的參考范圍水平[20]，提示孕期GA水平存在種族差異。另外，本研究著重討論了孕中期GA水平與不良母嬰結局發生的關聯性，提示孕中期在口服葡萄糖耐量試驗基礎上增加檢測手段，可以實現更早識別糖代謝異常，及早進行血糖干預，使關口前移，從而達到減少不良母嬰結局發生的目的。

既往文獻證實，與空腹血糖相比，GA與HbA1c有更好的相關性[21]。與HbA1c相比，GA不受血紅蛋白代謝的影響，可以在孕中、晚期更為穩定地反映孕婦的血糖狀態。與即刻血糖相比，GA可反映2～4周的血糖水平，可減少檢測頻次，減輕針刺感和緊張焦慮情緒。與HbA1c相比，GA能更及時地反映血糖變化。因此，GA是孕期血糖監測和控制情況的良好指標，有助于臨床及時調整治療方案。但本研究也存在不足之處，得出的各診斷界值的靈敏度、特異性和ROC曲線下面積均不在較高水平，因此，GA對不良母嬰結局的診斷界值在臨床的應用還需要更多大樣本、前瞻性研究進一步驗證。

綜上所述，孕中期GA水平與早產、妊娠期高血壓、子癇前期、新生兒窒息和巨大兒等不良母嬰結局的發生存在獨立關聯性，且孕中期GA水平對各不良結局具有診斷價值，可為孕中期GA在孕期血糖監測的應用提供一定依據。