借助超級計算機尋找有效的分子

文/ MA Alexander Stark

雖然不斷批準(zhǔn)的疫苗給新型冠狀病毒的預(yù)防帶來了希望，但是仍缺少一種強有力的治療藥物——德國于利希市的科學(xué)家正在歐洲的一個聯(lián)合項目中尋找能夠阻斷新型冠狀病毒蛋白分子合成的方法。為此，研究人員征用了歐洲最大的超級計算中心，期望借助其超強的計算能力推進藥物的研發(fā)。

在超級計算機的幫助下，于利希的研究人員在數(shù)周內(nèi)檢測了數(shù)百萬個對冠狀病毒選定的目標(biāo)結(jié)構(gòu)有抑制作用的分子。在重重篩查下，人們將目光放在了冠狀病毒的3 CL蛋白酶上——它有希望成為抗病毒的關(guān)鍵靶點。該蛋白酶也被稱為“Mpro”，英文全稱為“Main Protease（主要蛋白酶）”。當(dāng)這種蛋白質(zhì)分裂酶受到抑制時，病毒將無法繁殖。因為人體內(nèi)沒有與其具有相似特性的蛋白酶，所以科學(xué)家們預(yù)測，針對這種病毒主要蛋白酶的抑制劑極有可能對人體無害。最初，世界各地的研究人員都期待著研究能夠迅速成功。他們之所以滿懷希望，是因為2002年發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒SARS-CoV和新的SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶的氨基酸序列具有96%的同一性，其中對酶功能來說至關(guān)重要的活性中心序列的相似度甚至達(dá)到了100%。然而，令人驚訝的是，成功阻斷SARS-CoV主要蛋白酶的分子對SARSCoV-2幾乎沒有任何抑制作用。

于利希市超級計算中心中的Juwels超級計算機

于利希神經(jīng)科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究所計算生物醫(yī)學(xué)分所（INM-9）的Giulia Rossetti教授解釋說：“蛋白質(zhì)不是簡單的剛性結(jié)構(gòu)。它們是3D的，不斷運動并且非常靈活。遠(yuǎn)離活性中心的突變?nèi)匀豢梢詮母旧细淖兤淇?/p>

塑性和結(jié)合特性。”此外，對兩種病毒活性中心的模擬對比結(jié)果，也證實了這一點：它們在可塑性和對抑制分子的反應(yīng)程度上都大不相同。具體而言，在某些條件下，SARS-CoV-2活性中心的體積要比SARS-CoV的大50%。這會影響活性中心向抑制劑靠近，使它們無法成功 對接。

為了更準(zhǔn)確地了解哪些因素會影響酶的形狀和功能，科學(xué)家們研究了超過3萬種可能的3D空間排列方式。Giulia Rossetti解釋說道：“這就像是一部由許多獨立快照組成的卡通片。通過計算的方式，我們能夠找到適合這些可能性的分子。”

在尋找治療藥物時，研究人員通常遵循鎖鑰原理。已知的藥物和物質(zhì)即為所有可能的“鑰匙”，它們將通過計算機的超級計算能力去打開未知分子這把“鎖”。“但是，我們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的主要蛋白酶的形狀非常靈活，也就是說‘鎖’在不斷變化。該形狀取決于結(jié)合時的配體和許多其他因素，如溫度、pH值、生化環(huán)境等。”此項研究的第一作者，INM-9的博士生Jonas Go?en這樣說道。因此，該研究小組轉(zhuǎn)而“從‘鎖’的角度”出發(fā)，開始了新的尋找方向。Jonas Go?en表示：“我們已經(jīng)計算出了活性中心會出現(xiàn)哪些可能的變形,以及什么樣的‘鑰匙’才能阻斷它。”有了這個“藍(lán)圖”，科學(xué)家們便可在物質(zhì)庫中尋找合適的“鑰匙”。

Giulia Rossetti教授補充說道：“借助這種擴展的處理方法，我們僅通過計算機模擬篩選就能夠成功識別出兩種新型的Mpro抑制劑。通過細(xì)胞培養(yǎng)物測試，也證實了兩種物質(zhì)——植物黃酮類化合物楊梅素和活性成分芐絲肼，具有一定程度的抗病毒作用。我們接下來的工作重點將放在找出像SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶一樣，具有相似動態(tài)性的蛋白質(zhì)上，進而研制出合適的抑制劑。”目前尚不確定這兩種物質(zhì)是否能夠真正作為治療藥物發(fā)揮作用，因為潛在的活性成分通常需要數(shù)年時間才能發(fā)展成藥物。Giulia Rossetti教授最后強調(diào)：“計算機輔助建模和超快速虛擬篩選已經(jīng)幫助我們在尋找潛在活性成分上節(jié)省了大量時間。” ●