制粒工藝放大的實用技巧

文/ Michael Benjamin

如何順利地將已驗證的實驗室成果投入到批量化的生產中——精心設計、開發的工藝必不可少。本文對制粒工藝進行了詳細分析，并介紹了一種系統的工藝放大方法，指出了制藥企業只要在工藝放大的過程中遵循若干原則，那么無論是產品本身還是整個工藝流程，都可以得到進一步的優化。

DIOSNA的系列濕法制粒機，配有適用于實驗室制粒機的混合工具，可成功實現工藝放大

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許多制藥工程師在制粒工藝放大的過程中，總是遵循經驗主義原則——面對一些產品時，習慣性地憑借以往的經驗來判斷其可壓性或是否需要添加液體。雖然實踐經驗也非常重要，但由此得出的結果往往因人而異，難以驗證。只有憑借系統化的工藝放大方法，才可以有效避免在檢查和審批環節中出現問題，并使產品的質量更加穩定。

那么，怎樣才算是成熟的制粒工藝呢？成熟的制粒工藝應該是快速、穩定、可復制且可控的，并始終可以保證極佳的收率。這在實驗室環境下相對容易做到，但在實際生產過程中，卻往往會因情況復雜而難以實現。很多制藥企業并未充分重視產品和工藝參數，這會導致他們在工藝放大階段無法實現產能的最大化。另外，在工藝放大階段，還經常會出現精確度不足的問題，這會對產品質量產生不良的影響，但企業一般只有到后期生產階段才能發覺這一問題。

關鍵的工藝參數

制粒工藝一般有以下幾個步驟：

（1）混合起始物料；

不同地區的偉晶巖脈稀有金屬礦床與不同時期的成礦巖體有關，偉晶巖脈與成礦巖體的空間關系也略有差異，如：廣西栗木地區偉晶巖主要與印支期花崗巖體有關，其偉晶巖脈與花崗巖體空間分布形式有三種[7]；河南盧氏偉晶巖主要與志留紀(加里東期)花崗巖密切相關，偉晶巖脈以中等傾斜至緩傾斜為主，分布于花崗巖巖體外接觸帶的變質巖中[8]。本區含礦偉晶巖脈與上述二者存在相似處，也有明顯的不同，首先本區含礦偉晶巖脈的成礦與燕山期花崗巖關系密切，同時本區含礦偉晶巖脈與花崗巖的空間關系與廣西栗木地區第一種形式相近但又存在差異，與河南盧氏偉晶巖空間關系相似，但產出狀態不同。

（2）噴灑制粒液，使其在混合物料上均勻分布；

（3）制粒階段，顆粒間會形成粒子間固體橋，隨后粒子會被壓縮，直至變成典型的“雪球”結構顆粒；

（4）放料并運輸至干燥設備。

產品的最終質量取決于很多參數， 包括原材料的屬性，如顆粒的大小、結構、密度、溶解度及穩定性等。 但是有許多參數在工藝流程中會發生變化。例如，顆粒大小會受制粒液的添加方式（手動添加或噴嘴噴灑）與噴液速率的影響；具體來說，平均粒徑取決于添加劑的比表面積、含水率以及團塊流體的飽和度。其中，含水率是制粒工藝中的一個關鍵參數，數值不當容易引發多種問題，如含水率高就會使顆粒粘附在攪拌機容器的內壁。 除此之外，填充率以及攪拌槳與切刀的速度也是不容忽視的重要參數。因此，在工藝放大階段，制藥企業需要從多方面出發，進行細致、周全的考量。

工藝放大中的重要原則

工藝放大過程中有一條普遍適用的黃金法則：無論是高剪切制粒、單罐工藝還是流化床制粒，工藝放大中生產線或工藝的放大系數始終不能超過10。如果放大系數超過10，便會出現不穩定的因素。以高剪切制粒為例，在實驗室環境下的產品開發中，攪拌機的容量一般為0.25～ 10 l。如果選擇了6 l的容器進行開發，那么工藝放大階段的最大容量就不應超過60 l， 生產的起始規模也不應超過600 l。

另外，在生產過程中，不僅要使原材料的質量保持一致，還要確保生產條件（如車間濕度、室溫等）的可復制性。經過數十年的實踐，DIOSNA已開發了包含眾多參數的工藝放大模型，并在調查和試驗中進行了反復的再測試與優化調整。這些模型可幫助制藥企業更輕松地進行工藝放大。

關注工藝相似性

一般而言，如果兩個工藝之間存在幾何外形、運動學以及動力學方面的相似性，兩者即可被視為相似。這種工藝相似性，也是工藝放大階段需要注意的要點之一。

幾何外形相似性的關鍵因素包括容器的高度和直徑比，攪拌機圓柱形和圓錐形部分之間的比率。

動力相似性與兩個測量點之間的力的比率相關。 描述動力過程時，需要重點關注無量綱參數，如弗勞德數和雷諾數。對于工藝放大來說，弗勞德數尤其關鍵，它反映了離心力和向心力之間的相互作用。攪拌機壁會產生向心力（形成壓縮區），離心力則將顆粒壓向攪拌機壁。為在不同工藝放大步驟之間實現可類比的制粒，弗勞德數應始終保持一致。但要注意的是攪拌機的尺寸越大，可達到的弗勞德數便越小。由于實驗型攪拌機有著相較于其尺寸更強大的馬達，即可以獲得更高的葉輪速度（即弗勞德數），因此可以獲得更高的剪切載荷和團聚強度。所以實驗型攪拌機的最大轉速不宜過高，以保證弗勞德數的可復制性。

工藝放大的實際案例

下文列舉了兩個DIOSNA遇到過的實際案例，它們充分展示了精心設計的放大工藝是如何改善產品開發并縮短上市周期的。

Diosna的混合制粒機HSG P60適用于中試和生產應用

同類原材料的性能未必完全相同

曾經，某家制藥企業的高剪切制粒機工藝突然無法按要求進行生產。該工藝已通過驗證，且其工藝條件——濕度、溫度、容積密度和其他參數都沒有變化，唯一不同的就是其中一種原材料的供應商發生了變更。

DIOSNA的測試中心介入調查后發現，這種原材料的吸水能力發生了變化。 基于這一發現，DIOSNA最初在實驗室進行了嘗試：提高弗勞德數，并對制粒液進行調整。在實驗室獲得成功后，DIOSNA將調整應用于生產工藝中，最終使產品質量恢復如初。這種調整對制藥企業來說，變化極其微小，無需再對工藝進行新的驗證，高效且節省了成本。

加快上市速度

另一家制藥企業希望改善他們的產品質量，因此決定將低剪切攪拌工藝改為高剪切攪拌工藝。 但這也意味著需要快速地重新驗證工藝。 DIOSNA 幫助他們在一周內成功開發了2個工藝放大的模型。

試用結果證明，完全可以直接將前期測試的工藝放大結果轉化至活性成分的生產。得益于DIOSNA的模型，該制藥企業在極短的時間內便獲得了可驗證的結果，不僅實現了快速上市，而且還改善了產品的質量。

模塊化系統可簡化工藝放大

靈活的模塊化系統往往配有可更換的容器，可滿足不同的工藝階段，如攪拌、制粒、干燥及包衣的需求，進而成功實現工藝放大。DIOSNA的實驗室濕法制粒機P1-6就是一種適用于工藝放大的高效起始系統。

DIOSNA所有尺寸的容器（包括用于生產規模的容器），都具備幾何外形相似性；而且在更換這些容器時，無需工具；容器的最小容量為0.25 l，因此也可滿足小規模的實驗需求（如20 g的粉末混合物）。除此之外，DIOSNA還可提供耐用的觸控屏、密封配件、自動進料/放料系統以及空氣處理單元等組件，并支持使用溶劑的工藝，全方位幫助客戶輕松完成從實驗室規模到中試或生產規模的轉化。

助力工藝放大的軟件包

無論是對于工藝放大，還是后續的工藝驗證來說，嚴謹的工藝與參數記錄都至關重要。 在這方面，DIOSNA的軟件包可為客戶提供幫助，它符合21 CFR Part 11，可儲存歷史數據，并具備審計跟蹤和批次報告功能。

除此之外，DIOSNA還可提供過程分析技術（PAT）軟件包，它具備更豐富的統計數據分析工具。該軟件已由DIOSNA依照GAMP（良好自動化生產實踐）指南進行了編程和測試。客戶可為所有的測量值和計算值設置警報功能，一旦超過或低于目標值，系統便會發出警報；而且這些值可以在批次報告中以曲線圖的形式呈現。

根據測量值，程序可以計算出大量的數據和關鍵指標，供開發人員和生產人員使用。這些資料也可以用于批次報告中，作為數據備份或提供遠程協助。例如，軟件包中的一個構建模塊是用于測量攪拌機電動機有效功率的，測量裝置已經由供應商工廠校準，并由DIOSNA 使用校正測量設備在無加料的工作狀態下進行了再校準，確保客戶借助這一模塊可以精準確定制粒的終點。另外， PAT軟件包也能測量攪拌機軸的轉速；根據轉速和攪拌槳直徑，可以進一步計算出弗勞德數。在工藝放大過程中，如果設備間的差異較大，或設備來自于不同的制造商，且需要粗略預測攪拌的時間，則可以考慮測量攪拌中的能量吸收值。軟件包也可以幫助客戶分析這一參數測量值的“有效功率”和“時間”。

結語

135年來，DIOSNA始終專注于客戶的需求，與客戶展開密切的合作，共同開發產品，不斷優化工藝規劃、項目管理、售后和附加值服務。如今，DIOSNA的設備和技術已廣泛應用于全球醫藥、食品和化妝品行業中。其解決方案覆蓋了實驗室研究、中試和工業規模生產中使用的攪拌機、干燥機、包衣系統，以及發酵系統和捏合機。

在工藝放大與驗證領域，DIOSNA已擁有數十年的經驗，他們明白即便有極好的配方、理想的工藝條件和卓越的設備，生產的顆粒尺寸仍然會有一定的波動，這也意味著顆粒的含水率始終會有一定程度上的波動。 然而，通過利用精心設計的放大工藝，制藥企業可以奠定成功的配方和工藝開發基礎，避免或至少在最大程度上減少生產過程中所發生的意外問題。