中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒的臨床病理特征及預后分析

向金峰 王 剛 卜凡丹 陳志鑫 鄭 麗

急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，據報道其發病率約占兒童急性白血病總發病率的80%[1]。近年來隨著分子生物學及醫療技術的快速發展，急性淋巴細胞白血病的診療方案更為規范、完善，80%以上的患兒能夠達到五年以上的長期無病生存，并且有治愈的可能[2-3]。一旦急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累，即白血病細胞侵犯蛛網膜或蛛網膜鄰近神經組織而產生的臨床癥狀和體征，治療難度則顯著增加，預后不良[4]。有研究提示白血病細胞浸潤中樞的主要機制與血腦屏障有關，但是臨床上很難早期預測和評估急性淋巴細胞白血病中樞神經系統浸潤，這就給早期診斷和調整治療方案、改善預后帶來困難，成為臨床研究的重點和難點問題[5]。本研究分析中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒發病情況及治療結局，為改善患兒預后提供借鑒資料，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月～2020年1月我院診治的急性淋巴細胞白血病患兒130例，納入標準：年齡<14歲；均符合《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關的疾病診斷標準[6]；初診患兒；研究所需臨床資料齊全。排除標準：其他惡性腫瘤患兒；放、化療禁忌證患兒；心、肝、腎等重要器官疾病患兒。本研究內容符合醫學倫理學要求。

1.2 方法

通過查閱病歷資料的方式獲取130例急性淋巴細胞白血病患兒的年齡、性別、初診外周血白細胞計數、腦脊液細胞形態學分型、臨床危險度分型、免疫學分型情況。其中，腦脊液細胞形態學分型為CNS1：腦脊液中未見原始細胞；CNS2：腦脊液中白細胞數<5個/μl但可見原始細胞；CNS3：腦脊液中白細胞數≥5個/μl且存在原始細胞，或影像學見顱內腫塊；TLP：腦脊液中至少污染紅細胞>10個/μl[7]。依據《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關內容臨床危險度分型為高危、中危、低危，免疫學分型為T細胞、B細胞[6]。統計本組急性淋巴細胞白血病患兒中樞神經系統受累發生率，比較中樞神經系統受累與未受累患兒的以上各項是否存在差異，再通過統計學分析判定影響因素，記錄中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒治療方案，觀察治療效果。

1.3 診斷標準

急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累的診斷標準參照《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關內容[6]，符合以下任何一項并排除其他原因的中樞神經系統病變：①在診斷和治療過程中以及停藥后腦脊液中白細胞計數≥5×106個/L，并在腦脊液離心制片中存在形態學明確的白血病細胞；②顱神經麻痹癥狀；③影像學檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒發病情況

急性淋巴細胞白血病患兒中樞神經系統受累27例，發生率為20.8%。中樞神經系統受累患兒年齡1～12歲，平均(5.9±1.3)歲；男性17例，女性10例；主要臨床癥狀為頭痛、嘔吐、嗜睡、驚厥等，初診時明確中樞神經系統受累12例，治療過程中明確中樞神經系統受累15例；腦脊液細胞形態學CNS1型7例，CNS2型9例，CNS3型5例，TLP型6例；臨床危險度分型高危14例，中危8例，低危5例；免疫學分型T細胞19例，B細胞8例。

2.2 急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累的影響因素

急性淋巴細胞白血病中樞神經系統受累與未受累患兒的年齡、性別、腦脊液細胞形態學分型比較差異無統計學意義(P>0.05)，初診外周血白細胞計數、臨床危險度分型、免疫學分型差異有統計學意義(P<0.05)，單因素分析數據見表1。Logistic回歸分析結果提示：初診外周血白細胞計數、臨床危險度分型、免疫學分型是急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累的影響因素，多因素logistic回歸分析數據見表2。

表1 急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累影響因素的單因素分析(例，%)

表2 急性淋巴細胞白血病患兒發生中樞神經系統受累影響因素的logistic回歸分析

2.3 中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒的治療

27例中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒均接受全身化療及鞘內注射聯合治療，其中9例接受大劑量甲氨蝶呤化療，6例異基因外周造血干細胞移植，接受放療5例。所有患者中隨訪半年失訪2例，存活17例，死亡8例。

3 討論

兒童急性淋巴細胞白血病中樞神經系統受累是白血病細胞進入中樞神經系統可由血流播散、顱骨骨髓白血病細胞的浸潤或顱內點狀出血所致，其是疾病復發和影響患兒生存質量的重要原因[8-9]。中樞神經系統受累可發生于急性淋巴細胞白血病的各個階段，既可為白血病的首發癥狀，也可發生于治療緩解期，本研究中患兒初診時明確中樞神經系統受累12例，治療過程中明確中樞神經系統受累15例。兒童急性淋巴細胞白血病中樞神經系統受累后會有類似腦膜炎的臨床癥狀、體征，如頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫等顱內高壓表現，腰椎穿刺腦脊液壓力增高、白細胞數和蛋白增高、檢出白血病細胞，需要積極治療，而如何根據患兒的具體情況進行準確診斷、精確危險度評估并采取針對性的個體化治療方案是臨床工作中的關鍵[10-12]。

本研究結果中還顯示，急性淋巴細胞白血病中樞神經系統受累受到初診外周血白細胞計數、臨床危險度分型、免疫學分型的影響，與楊希茹[13]、Amir Ali Hamidieh等[14]的研究結果均具有一致性。外周血白細胞計數對中樞神經系統感染性疾病具有診斷意義[15]，楊希茹[13]研究提示初診外周血WBC≥50×109/L或WBC≥100×109/L的患者中樞神經系統受累發生率高。臨床危險度分型中包括了患兒年齡、診斷時外周血白細胞、染色體核型、潑尼松實驗、初治誘導環節治療等多方面的評估內容，危險度分型越高，發生中樞神經系統受累的幾率越大。急性淋巴細胞白血病本就是一種起源于B系或者T系淋巴細胞的惡性血液系統疾病，不同免疫學分型的患兒臨床表現及分子生物學表型有一定區別[16-17]，相關研究中有數據顯示大約有9.5%的起源于T細胞的急性淋巴細胞白血病患兒于起病時已經有中樞神經系統浸潤，而起源于B細胞的急性淋巴細胞白血病患兒于起病時僅約3%已有中樞神經系統浸潤，前者顯著高于后者[18]。

急性淋巴細胞白血病患兒的治療方案日趨規范、成熟，但是因為多數化療藥物不容易透過血腦屏障，不能有效被殺滅浸潤到中樞神經系統的白血病細胞，使得中樞神經系統受累的急性淋巴細胞白血病患兒治療難度大，預后不良。研究提示鞘內注射聯合全身化療及放射治療并在完全緩解后行同種異基因造血干細胞移植是目前臨床可行有效的治療方案[19]。本研究隨訪半年的死亡率達到29.6%(8/27)，治療結局不容樂觀。對于急性淋巴細胞白血病患兒中樞神經系統受累還是要重在預防，再綜合鞘注化療、全身系統化療、放療等個體化、綜合治療方案，降低中樞神經系統病變發生率，提高急性淋巴細胞白血病患兒無病生存率[20-21]。

綜上所述可見，急性淋巴細胞白血病患兒在初診和化療過程中均可能發生中樞神經系統受累，其受到患兒初診外周血白細胞計數、臨床危險度分型、免疫學分型的影響，臨床上多采用化療及鞘內注射聯合治療，患兒預后不容樂觀，應積極探討更佳的防治對策，改善預后。