67例原發性胃淋巴瘤的臨床病理特征分析

常琳涵 翟 陽 廖子君

淋巴瘤是世界上最常見的腫瘤之一，近年來，發病率一直呈上升趨勢[1]，據2016年中國淋巴瘤疾病負擔流行病學大數據報道，我國霍奇金淋巴瘤病例和非霍奇金淋巴瘤病例為26 000例和237 000例，分別占全球霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的8.9%和14.2%。非霍奇金淋巴瘤新發病例約68500例占全球非霍奇金淋巴瘤新發病例的14.9%[2]。淋巴瘤按發生部位劃分為結內和結外淋巴瘤，結外淋巴瘤是指發生淋巴結以外的淋巴瘤，約占淋巴瘤的26%～30%，胃腸道是其好發部位之一，其中以胃淋巴瘤最為常見[3]，占結外淋巴瘤的30%～45%[4]。原發性胃淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGL)指原發于胃而起源于黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，多發生于50～60歲年齡組，PGL的男性發病率是女性的2～3倍[5,6]，幾乎90%的PGL是B細胞譜系，很少有T細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[7,8]。由于其臨床缺乏明顯特征性，易被漏診、誤診。近年來關于PGL的研究日益增多，但對PGL的整體認識仍十分有限，為進一步研究分析胃淋巴瘤的臨床特點及病理特征，為臨床醫生提供診治經驗，本研究將陜西省腫瘤醫院腫瘤內科2003年1月至2020年12月的67例原發性胃淋巴瘤患者的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2003年1月至2020年12月就診于陜西省腫瘤醫院腫瘤內科確診為PGL的67例患者資料，統計各項資料包括：性別、年齡、發病至就診時間、初發癥狀、輔助檢查、病理結果、臨床分期、預后情況，將上述指標進行以下分組：年齡：≥65歲、<65歲；性別：男、女；初發癥狀：腹痛、其他；臨床分期：Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期；IPI指數：<2、≥2；LDH：升高、正常；BCL-2：陽性、陰性；BCL-6：陽性、陰性；預后情況：生、死；共9組。

1.2 診斷方法

患者均符合 Dawson 診斷標準[9]:① 淺表淋巴結無腫大;② 縱隔無腫大淋巴結;③ 白細胞計數及分類正常;④ 肝脾無異常發現;⑤病變以消化道為主。

1.3 統計學處理

應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

67例胃淋巴瘤患者中，男性32例(47.76%) ，女性35例(52.24%)。年齡18～85歲，中位年齡為54.10歲。初發癥狀包括腹痛(42，62.69%)、腹脹(8，11.94%)、上腹不適(6，9.00%)、乏力納差(5，7.46%)、嘔血黑便(2，3.00%)、反酸燒心(2，3.00%)、胸悶氣短(1，1.49%)、陰道出血(1，1.49%)(表1)；67例PGL患者中42例為胃彌漫大B細胞淋巴瘤，其中男性21例(50%) ，女性21例(50%)；中位年齡為54.10歲。初發癥狀包括腹痛(26，61.90%)、腹脹(5，11.90%)、上腹不適(4，9.52%)、乏力納差(2，3.00%)、嘔血黑便(2，4.76%)、反酸燒心(1，2.38%)、胸悶氣短(1，2.38%)、陰道出血(1，2.38%)(表2)；患者發病至就診時間最短為2天，最長為8年，年齡、初發癥狀各組數據無統計學差異(P>0.05)。

2.2 病理類型

67例患者中最常見的病理類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)42例(62.69%) ；其次為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)18例(26.87%) ，T細胞淋巴瘤1例(1.49%)；套細胞淋巴瘤3例(4.48%)，漿細胞瘤2例(2.99%)，病理結果分型不明1例(1.49%)。

2.3 臨床分期

67例胃淋巴瘤患者中Ⅰ期21例(31.34%)，Ⅱ期12例(17.91%)，Ⅲ期10例(14.93%)，Ⅳ期24例(35.82%)，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比數據有統計學差異(P<0.05)。42例彌漫大B淋巴瘤組患者中Ⅰ期11例(26.2%)，Ⅱ期8例(19.0%)，Ⅲ期5例(11.9%)，Ⅳ期18例(42.9%)，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比數據有統計學差異(P<0.05)。

2.4 實驗室檢查

胃淋巴瘤：乳酸脫氫酶(LDH)水平升高(>220 U/L)25例(37.31%)，正常(<220 U/L)39例(58.21%)，數據缺失3例(4.48%)，見表1。LDH升高組與LDH正常組相比數據有統計學差異(P<0.05)。彌漫大B 細胞淋巴瘤：LDH升高20例(40.48%)，正常22例(54.76%)，見表2。LDH升高組與LDH正常組相比數據有統計學差異(P<0.05)。

2.5 免疫組化

67例胃淋巴瘤患者病例中43例有BCL-2免疫組化結果，其中陽性26例(38.81%)，陰性17例(25.37%)，數據缺失24例(35.82%)；37例患者有BCL-6免疫組化結果，陽性17例(25.37%)，陰性20例(29.85%)，數據缺失30例(44.78%)(表1)，BCL-2陽性組與陰性組數據相比有統計學差異(P<0.05)，BCL-6陽性組與陰性組數據相比無統計學差異(P<0.05)。42例彌漫大B淋巴瘤患者中30例有BCL-2免疫組化結果，其中陽性18例(60.00%)，陰性12例(40.00%)，數據缺失12例(28.57%)；27例患者有BCL-6免疫組化結果，陽性14例(33.33%)，陰性13例(30.95%)，數據缺失15例(22.39%)(表2)，BCL-2陽性組與陰性組數據相比有統計學差異(P<0.05)，BCL-6陽性組與陰性組數據相比無統計學差異(P>0.05)。

表1 67例胃淋巴瘤患者臨床表現

表2 42例胃彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床表現

2.6 生存分析

DLBCL分組患者生存率比較，Kaplan-Meier生存分析顯示：臨床分期Ⅰ+Ⅱ患者3年總體生存率(80%)顯著高于Ⅲ+Ⅳ組患者(30%)，相比有統計學差異(P<0.05)；LDH正常組患者3年總體生存率(65%)顯著高于LDH升高組(40%)，相比有統計學差異(P<0.05)；IPI指數<2組患者3年總體生存率(65%)顯著高于≥2組(43%)，相比有統計學差異(P<0.05)；BCL-2陰性組患者3年總體生存率(67%)顯著高于陽性組(32%)，相比有統計學差異(P<0.05)；不同年齡、性別、初發癥狀、BCL-6分組患者3年生存率無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

3.1 一般情況

PGI-NHL僅占所有胃腸道惡性腫瘤的1%～4%[10]，而PGL占所有結外非霍奇金淋巴瘤的占30%～50%。在本研究中，PGL占所有結外非霍奇金淋巴瘤31.01%[11,12]，與之前的研究結論吻合。PGL多見于老年人，主要是女性，男女比例為0.91∶1，這與多數研究結論相反[13,14]，但與Arora及Ansari等的研究PGL患者中女性人數較多結論基本一致[15,22]。與其他研究結論一樣，PGL患者的初發癥狀多為腹痛[16,17]，然而初發癥狀與PGL預后沒有明顯的相關性，這說明PGL病的初發癥狀通常是非特異性的，多數PGL患者的體格檢查結果往往無特征性癥狀[18]，多種疾病可表現出類似癥狀，如：胃炎、消化性潰瘍、胰腺疾病或胃功能障礙[19]，這有可能導致診斷延遲，某些病例可能需要數年時間才出現這些非特異性癥狀。既往的研究結果顯示PGL患者最常見癥狀包括體重減輕、惡心、嘔吐、腹部脹滿和消化不良；而虛弱、盜汗、黃疸、發燒和吞咽困難的發生頻率較低[20]，胃梗阻和穿孔、發熱、肝腫大、脾腫大和淋巴結病是很不常見的癥狀[21]。由于初發癥狀的非特異性，PGL在確診時大多數患者處于晚期，最終導致患者治療延誤或預后不佳，目前未發現初發臨床癥狀與PGL患者診治之間的明確相關性，值得后期進一步研究他們之間的關系。

3.2 臨床特征與預后的關系

通過卡方檢驗初步確定了影響PGL患者預后的因素，其次使用Kaplan-Meier生存分析表明臨床分期III、IV期、高的國際預后指數(IPI指數)、LDH升高可能是影響DLBCL患者生存的因素。以前的多項研究發現性別、低度組織學結果、LDH正常、手術切除治療與良好的總體生存率相關[22-23]。近年來，臨床預后指標即IPI評分已用于評估淋巴瘤患者的預后，該指標基于患者的年齡，身體狀況，疾病的位置和程度，與高IPI分數(3～5)相比，低IPI分數(0～2)已被確定與更好的總體存活率相關[24]。我們的研究結論與之基本相符，可能由于樣本量的緣故暫時未發現性別與DLBCL患者預后的相關性，盡管多項研究已經確定了這些臨床因素與DLBCL患者的預后息息相關，但許多患者的預后仍然不同，這意味著預后可能受多種臨床指標的多重影響，值得以后深入研究他們之間的關系。上述預后因素的確定對于DLBCL患者預后判斷來說有重要意義，對醫師的診療方案及判斷患者的預后直接相關。

3.3 病理結果與預后的關系

在我們的研究中發現BCL-2陽性與PGL患者預后相關，進一步研究顯示BCL-2陽性的DLBCL患者死亡率較高，表明BCL-2陽性提示其預后不佳；由于樣本量的局限性目前暫未發現癌基因BCL-6與PGL患者預后有明顯的相關性。近年來，許多研究強調腫瘤生物學評估和與之相關的細胞增殖過程對預后的意義[25]。腫瘤的增殖活性與其生長速度有關，是一種公認的預后指標，與各類腫瘤患者的生存相關[26,27]。多項研究表明抗凋亡蛋白BCL-2和癌基因BCL-6在多種癌癥中高度上調，如卵巢癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，結腸直腸癌，鼻咽癌，白血病等[28-32],使其成為癌癥治療的理想靶標。據報道，BCL-2癌基因在胃中的表達明顯低于原發性結外高級別B細胞淋巴瘤，這種改變的臨床意義是不確定的[33,34]。癌基因BCL-6經常出現在大多數結外高級淋巴瘤中，BCL-6基因的高表達與胃腸腫瘤的發生發展密切相關，BCL-6啟動子區可能因易位、體細胞突變或去調控突變而改變，這些基因重排導致基因的過度表達，似乎預示著更好的預后，由于樣本量的關系，需要進一步擴大樣本量來研究他們之間的相關性，為今后的胃淋巴瘤早期識別提供便捷的方法。

胃淋巴瘤的發病原因多樣、形式多種，臨床特點缺乏特異性，胃鏡結合病理免疫學組化是重要的診斷方法，可輔以CT、鋇餐、腫瘤標志物等檢查。檢查醫師需要對本病提高認識，盡量實現早發現，早診斷，早治療，減少漏診、誤診的發生，提高患者的預后及延長患者生存期。本次研究病例數較少，不可避免的存在偏倚，需組織大樣本的隨機對照研究進一步分析。