基于“蒙特勒標準”的新生兒急性呼吸窘迫綜合征的臨床特征和危險因素分析

徐 慧 劉 弦 潘兆軍 武 榮▲

1.揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心，江蘇淮安 223002；2.江蘇省鹽城市第一人民醫院兒科，江蘇鹽城 224000

盡管早年存在新生兒急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）被長期公認，但新生兒仍未定義ARDS，直到2014年在歐洲兒童研究協會（ESPR）和歐洲兒童與新生兒重癥監護協會（ESPNIC）支持下，啟動了一個國際多學科合作項目，成立了由12 名成員組成的指導委員會，經過多輪討論，于2017年首次發布了新生兒ARDS 診斷標準 （蒙特勒標準）[1]。該診斷標準兼顧了ARDS 病理生理學特征、組織學及新生兒特殊生理學特點，基于大量的ARDS 文獻回顧，因此更適用于新生兒。蒙特勒標準強調了造成新生兒ARDS 肺損傷的發病因素，分為直接因素和間接因素，直接因素有感染性或膽汁性肺炎，肺出血，胎糞、血液、羊水、牛奶、膽汁和胃液等吸入，間接因素如早發型或晚發型膿毒血癥、絨毛膜羊膜炎、壞死性小腸結腸炎或圍生期窒息等[2]。然而蒙特勒標準只是建立在成人和兒童ARDS 研究的文獻綜合理解基礎上的專家共識，尚需在臨床實踐中不斷完善[3]。為了進一步了解基于“蒙特勒標準”的新生兒ARDS 的相關臨床特點，本研究共收集2019年1月至12月揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心住院治療的964 例具有呼吸困難癥狀的病例，參照蒙特勒標準分為ARDS 組（204 例）和非ARDS組（760 例），研究新生兒ARDS 的臨床特征、主要病因和危險因素，以提高對新生兒ARDS 的認識、臨床醫生對新生兒ARDS 的診斷和治療水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧2019年1月至12月在揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心住院治療的3930 例患兒病例資料，選取其中符合新生兒呼吸困難標準[4]的964 例新生兒為研究對象，依據蒙特勒標準[2]分為ARDS 組（204 例）及非ARDS 組（760 例）。納入標準：①符合新生兒呼吸困難標準；②急性發作，1 周內有已知或可疑誘因后出現，如胎糞吸入、感染、窒息和嗆奶等；③肺部影像學表現為兩肺彌漫性透過度下降，甚至白肺，伴有炎性侵潤；④出現先天性心臟病無法解釋的肺水腫；⑤根據氧合指數（oxygenation index，OI）分度評估氧合障礙程度，OI=（吸入氧濃度×平均氣道壓×100）/動脈血氧分壓 （cmH2O/mmHg），根據OI 指數將新生兒ARDS 嚴重程度進行分級，其中4～＜8 分為輕度ARDS，8～＜16 分為中度ARDS，≥16分為重度ARDS。排除標準：①與ARDS 不同病理生理基礎的先天性畸形（肺腺瘤畸形、膈疝等）、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）和新生兒暫時性呼吸增快等引起的呼吸困難；②肺表面活性劑相關的遺傳性缺陷引起類似于ARDS 的臨床表現。本研究經揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院醫學倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

1.2.1 新生兒ARDS 的病因 觀察ARDS 的病因構成比和發生率。ARDS 病因構成比（%）=ARDS 例數/納入研究總例數×100%，ARDS 發生率（%）=ARDS 例數/住院總例數×100%。

1.2.2 新生兒ARDS 的單因素及多因素分析 觀察入選新生兒的性別、胎齡、出生體重、剖宮產、孕母妊娠期并發癥、窒息、感染、胎糞吸入、奶汁吸入、手術、機械通氣、輔助通氣時間、肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）使用、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）使用和產前地塞米松使用、OI 指數、Downes 評分[5]、并發癥等指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料均符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；采用logistic 回歸分析對引起ARDS 的危險因素進行分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ARDS 患兒的一般資料

ARDS 患兒占揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院新生兒醫學中心收治患者總數的5.2%（204/3930），根據OI 指數分為輕度76 例（37.3%）、中度69 例（33.8%）、重度59 例（28.9%），其中好轉或治愈例數為156 例 （75.5%），放棄或死亡例數為48 例（23.5%）。

2.2 ARDS 的病因構成比

ARDS 總發生率為5.2%；ARDS 的病因構成比中，感染為67.1%，窒息為19.1%，手術為10.3%，胎糞吸入為1.5%，奶汁吸入為2.0%（表1）。

表1 204 例新生兒ARDS 病因構成比

2.3 ARDS 的單因素分析

本研究數據顯示，ARDS 組新生兒的胎齡和出生體重均低于非ARDS 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。ARDS 組新生兒的窒息、孕母妊娠期并發癥、感染、手術、Downes 評分、OI 指數、機械通氣、輔助通氣時間、使用過PS 所占比例、使用N 所占比例O、并發癥均高于非ARDS 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 新生兒ARDS 的單因素分析

2.4 ARDS 的多因素logistic 回歸分析

在ARDS 單因素分析差異有統計學意義的13 個因素中，篩選出與病因相關的胎齡、出生體重、窒息、孕母妊娠期并發癥、感染、手術、Downes 評分、OI 指數、使用過PS 等9 個因素進行logistic 回歸分析，結果顯示，感染、窒息、手術、PS 缺乏和高Downes 評分是發生ARDS 的危險因素（P＜0.05）（表3）。

表3 新生兒ARDS 的多因素logistic 回歸分析

3 討論

新生兒ARDS 的主要表現為頑固性的低氧血癥、呼吸窘迫、PS 功能障礙、肺組織炎癥和彌漫性肺泡損傷，是一種嚴重威脅新生兒生命的呼吸危重癥[1]。本研究結果顯示，新生兒呼吸困難發生率為24.5%，與劉弦等[6]的研究結果基本相似。郭靜雨等[2]的研究顯示，國際新生兒ARDS 多中心研究中期報告指出新生兒ARDS 病死率為20%左右。ARDS 患兒占我院新生兒醫學中心收治患者總數的5.2%，放棄或死亡率為23.5%。揚州大學醫學院附屬淮安市婦幼保健院ARDS 放棄死亡率稍高，原因可能是本研究數據中包括因為病程遷延反復、脫機困難等原因家屬要求轉診或中斷治療的患兒，因此可能高估了ARDS 的實際病死率。Logistic 回歸分析顯示，感染、窒息、手術、PS 缺乏和高Downes 評分是發生ARDS 的危險因素，ARDS的主要病因及其比例分別為感染（67.1%）、窒息（19.1%）、手術（10.3%）、胎糞吸入（1.5%）、奶汁吸入（2.0%）。感染是引起ARDS 的最重要的誘因，原因是炎癥水腫使PS 活性降低，降解增加，同時炎癥反應會使Ⅱ型肺泡上皮細胞機械性損傷，PS 生成進一步減少[7]，提示產前仍需高度重視有感染性疾病的產婦，圍生期給予抗感染藥物預防性治療；生產過程中嚴格執行無菌操作，避免病原菌侵入；產后加強對新生兒呼吸道、消化道、皮膚及臍帶的護理等[3]。本研究數據顯示，窒息也是誘發ARDS 的危險因素之一。新生兒窒息的診斷及嚴重程度評估主要依據阿氏評分（Apgar）[8-9]，本研究入組ARDS 患兒的窒息的標準為Apgar 評分1 min＜3′，或5 min＜5′。宮內窘迫和新生兒窒息時，缺氧可導致纖溶亢進及微血栓形成，也可以引起血管的痙攣，導致肺部毛細血管通透性增加和透明膜形成，兩者同時可致肺血流灌注不足，導致肺損傷而誘發呼吸窘迫[10]。因此，臨床工作人員應當重視圍生期缺氧病史，減少新生兒窒息的發生，提高新生兒科醫生和產科醫生窒息復蘇的水平。手術也是引起ARDS 病因之一，原因可能是有創通氣在全身麻醉患兒手術中得到廣泛應用，機械通氣作為一種侵入性治療，不恰當的機械通氣策略又可加重本身已存在的肺損傷，導致呼吸機相關性肺損傷（ventilator induced lung injury，VILI），增加ARDS 患者的病死率[11-12]。因此，在ARDS 患兒的治療過程中，為預防VILI 的發生，應采用最佳的肺保護性通氣策略[13-14]。防治周期性肺泡萎陷與復張和肺泡過度擴張，盡可能縮短有創通氣時間，以改善患兒的預后。另外，單因素分析中ARDS 組與非ARDS 組的胎齡和出生體重差異均有統計學意義（P＜0.05），胎齡越小，體重越低，ARDS 的發生率越高，考慮與胎齡和體重小、本身肺發育不成熟有關，容易出現因PS 缺乏導致呼吸窘迫，嚴重者可繼發ARDS。因此，及時干預避免早產，減少低體重兒，有利于預防ARDS 的發生。

ARDS 治療目的在于治療原發病，糾正缺氧，降低肺動脈高壓及其他并發癥管理等[15]，主要治療手段是在呼吸機輔助通氣的基礎上輔助以營養支持及液體管理、PS 替代、體外膜肺氧合治療等[16-19]。本研究結果提示，在呼吸機的選擇方面，ARDS 組患兒較非ARDS 組以有創通氣為主，輔助通氣時間更長，并發癥的概率更高。ARDS 患兒在呼吸支持的選擇方面應采用限制平臺壓和小潮氣量結合的肺保護性通氣策略減少肺部損傷，保護性通氣策略經過大多項研究證實可以有效降低患兒的病死率[20-22]。本研究結果也提示，使用過PS 的患兒，尤其需要反復多次PS 應用的患兒的ARDS 風險更高，這類患兒預后也更差。ARDS患兒常常由于炎癥反應導致繼發性PS 缺乏，所以如果病情需要使用PS 一般都建議多次、大劑量使用才能見效[23-25]。另外，ARDS 組使用NO 的比例高于對照組，ARDS 組的肺動脈高壓、動脈導管未閉、支氣管肺發育不良、早產兒視網膜病變等并發癥發生率也高于對照組。

綜上所述，新生兒ARDS 的主要病因是感染、窒息、手術、胎糞和奶汁吸入，感染、窒息、手術、PS 缺乏和高Downes 評分是發生ARDS 的危險因素。目前，仍沒有一種針對新生兒ARDS 的特效治療方案，所以預防ARDS 的發生顯得尤為重要。產前需要加強孕期的健康宣教，做好綜合評估，控制基礎疾病，監督高危產婦定期產檢，尤其對產前患有感染性疾病及胎兒宮內窘迫的孕婦應提高警惕，重視新生兒敗血癥的防治，提高產科和新生兒科醫生窒息復蘇的水平，避免早產，減少低出生體重兒，這對降低新生兒出現呼吸窘迫甚至ARDS 有重要意義。