替吉奧聯合阿帕替尼維持治療Ⅲ期宮頸癌的臨床效果

陳 晨 王浩淵 梁美嫦

1.廣東省江門市中心醫院腫瘤科，廣東江門 529000；2.廣東省江門市中心醫院重癥醫學科，廣東江門 529000

宮頸癌在臨床較為常見，隨著生活習慣、生活壓力增加，宮頸癌的發生率逐年遞增，且呈現出年輕化趨勢，對患者健康及生命安全造成較大威脅[1]。宮頸癌早期進行手術治療大部分患者可獲得理想預后，但早期缺乏典型癥狀，80%患者確診時已處于晚期，45%患者已處于Ⅲ期，錯失最佳手術時機[2-3]。Ⅲ期宮頸癌若進行手術治療范圍較廣，效果欠佳，應首選同期放化療。但部分患者進行同期放化療后，仍會有病灶殘留，即使經同期放化療治療完全緩解后仍會出現一部分的復發與轉移，影響患者生存時間，使得預后較差[4-5]。如何進一步提高Ⅲ期宮頸癌患者的治療效果，延長患者生存時間是目前臨床研究的重點。本研究將Ⅲ期宮頸癌患者放化療后使用替吉奧聯合甲磺酸阿帕替尼口服維持治療與單純同期放化療對比，探討替吉奧聯合阿帕替尼維持治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2017年6月江門市中心醫院收治65 例宮頸癌患者臨床資料，按照治療方法不同分為對照組（n=30）和維持化療組（n=35）。維持化療組中，年齡30～68 歲，平均（45.15±8.32）歲；病理類型：鱗癌31 例，腺癌4 例；組織學分級：Ⅰ、Ⅱ級25 例，Ⅲ級10 例。對照組中，年齡30～69 歲，平均（43.93±8.57）歲；病理類型：鱗癌27 例，腺癌3 例；組織學分級：Ⅰ、Ⅱ級24 例，Ⅲ級6 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①卡氏評分≥70 分；②國際婦產科協會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期為Ⅰ～Ⅲ期；③年齡≥18 歲；④未合并其他部位惡性腫瘤；⑤患者臨床資料完整。排除標準：①預計生存期＜3 個月；②臟器功能衰竭；③存在視聽障礙或精神疾??；④存在免疫功能障礙或血液疾病。

1.2 方法

兩組均采用相同的放化療方案進行治療，放療采用盆腔適形調強放療+后裝放療，A 點總等效劑量75～80 Gy；同期每周進行化療，化療藥物使用順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，生產批號：20150604、20161102），30～40 mg/m2，1 次/周，直至放療結束。放化療結束后對照組進行定期復查，未予以其他藥物治療。維持化療組進行替吉奧（齊魯制藥有限公司齊魯制藥有限公司，國藥準字H20140137，產品批號：20150402、20170102）聯合阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，產品批號：20150801、20161103）維持治療，替吉奧40 mg/次，2 次/d，連續使用2 周后停藥1 周，然后再次用藥；阿帕替尼250 mg/次，1 次/d。維持治療時間為6 個月。治療期間密切觀察患者病情變化，若出現腫瘤進展，需停止維持治療；若治療期間出現嚴重不良反應需永久性停藥。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療效果、生活質量、無進展生存期及不良反應。①治療效果參照實體瘤療效標準劃分[6]：治療結束后患者病灶消失，且維持1 個月為完全緩解；治療后病灶縮小超過50%，且維持1 個月為部分緩解；治療后病灶縮小少于50%或增加＜20%為穩定；治療后病灶增加超過20%或發現新的病灶為進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②生活質量：分別于治療前、治療6 個月后，使用卡氏功能狀態評分標準[7]進行評估，總分100 分，評分與患者生活質量呈正比。③無進展生存期：對患者進行電話、信件隨訪，隨訪至2021年3月1日，若患者病死自動結束隨訪。無進展生存期是指放化療結束后入組至腫瘤進展的時間。④不良反應：比較兩組整個治療期間（放化療時期+維持治療時期）不良反應發生情況，包括骨髓抑制、水腫、胃腸道反應、手足綜合征、高血壓等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果的比較

維持化療組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后生活質量的比較

兩組治療前生活質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后生活質量評分高于治療前，且維持化療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后生活質量的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后生活質量的比較（分，±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05

組別治療前治療后對照組（n=30）維持化療組（n=35）t 值P 值55.49±5.17 56.13±5.28 0.492 0.625 73.79±6.87a 84.54±7.12a 6.167＜0.001

2.3 兩組患者無進展生存期情況的比較

兩組均順利完成治療及隨訪，維持化療組無進展生存期為（11.46±2.01）個月，長于對照組的（9.35±1.24）個月，差異有統計學意義（t=4.990，P＜0.001）（圖1）。

圖1 兩組的無進展生存曲線

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組骨髓抑制、水腫、胃腸道反應、高血壓的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；維持化療組的手足綜合征發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

宮頸癌發病機制較為復雜，至今尚未完全清晰，目前認為與人乳頭狀瘤病毒感染關系密切，需予以高度重視[8]。由于宮頸癌早期無典型癥狀，極易被忽視，當患者出現明顯癥狀就診時，大部分已發展至晚期，臨床治療難度較大[9]。Ⅲ期宮頸癌已錯失最佳的手術時機，目前臨床治療首選同期放化療，在放射治療的基礎上使用化療藥物，能夠增強治療效果，延長患者生存時間，改善預后[10]。但部分患者可能對放射性不敏感或對化療藥物產生耐藥，同期放化療效果欠佳，甚至治療失敗，導致5年生存率較低。

目前臨床關于宮頸癌同期放化療后是否予以其他治療方案并無統一意見。維持治療是繼同步放化療后再接受藥物治療，一直持續至疾病進展，可獲得最大的腫瘤緩解率，延長患者生存時間[11-12]。目前Ⅲ期宮頸癌行同期放化療后使用維持治療的療效及耐受性如何有待進一步探究。本研究結果顯示，維持化療組治療總有效率、治療后生活質量評分均高于對照組，維持化療組無進展生存期長于對照組；維持化療組手足綜合征發生率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示替吉奧聯合阿帕替尼維持治療可改善Ⅲ期宮頸癌患者生活質量，延長生存時間，且不會增加不良反應。筆者認為其原因為替吉奧膠囊經口服給藥后在體內緩慢轉變為5-氟尿嘧啶，宮頸癌化療過程中最常用的藥物即為5-氟尿嘧啶[13]。與5-氟尿嘧啶相比，替吉奧膠囊抗腫瘤作用更強，且消化道毒性較低，具有低毒、高效等優勢[14]。阿帕替尼對腫瘤組織新生血管生成有抑制作用，抗腫瘤效果好，該藥物單用或與其他藥物聯用均有較好效果[15-16]。阿帕替尼安全性較高，用藥后不會引發嚴重不良反應，其主要不良反應為手足綜合征，患者癥狀表現與藥物劑量相關，減少藥物劑量可明顯減少不良反應的發生，且不會影響治療效果，從而減輕藥物毒性，提高患者耐受性，有利于治療的順利完成[17]。同期放化療會引發明顯胃腸道反應、骨髓抑制等，故本研究中兩組均發生骨髓抑制、水腫、胃腸道反應等不良反應，維持治療組出現手足綜合征，此癥狀為替吉奧及阿帕替尼最常見的不良反應表現，但癥狀輕，不會影響治療進行，調整藥物劑量后癥狀即可消失。由此可見，替吉奧聯合阿帕替尼是一種切實可行的治療方案，能夠為Ⅲ期宮頸癌患者提供更多選擇。

綜上所述，在Ⅲ期宮頸癌患者中采用替吉奧聯合阿帕替尼維持治療效果確切，有利于改善生活質量，延長患者生存期，雖會引起輕度手足綜合征，但對治療基本無不良影響。