司庫奇尤單抗治療伴甲損害的尋常型銀屑病一例

游紫夢 劉宏杰 楊禮鳳 閆 薇

四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科，成都，610041

臨床資料患者，男，38歲。因“頭皮、腋下紅斑鱗屑，指甲、趾甲增厚變色1年余”就診。1年余前無明顯誘因患者頭皮出現紅斑，上可見銀白色鱗屑，皮損逐漸擴展至雙腋下，無發(fā)熱、水皰、膿皰、關節(jié)腫痛等不適。未予特殊診治。后指甲、趾甲逐漸出現增厚變色，于我院診斷為銀屑病。先后予“復方甘草酸苷片口服、0.1%他克莫司軟膏外用、曲安奈德益康唑乳膏外用”等治療，部分紅斑顏色變淡，鱗屑減少，指甲及趾甲改變無明顯緩解?；颊咭虼水a生嚴重心理障礙及社交障礙，影響正常工作及社交。皮膚科查體：頭皮、雙側腋下可見大小不一紅斑，部分紅斑上可見細小鱗屑(圖1)；雙手第一指、第二指、第四指指甲，右第三指、第五指指甲遠端甲分離、甲下角化過度，部分甲面呈黃色，部分區(qū)域可見點狀凹陷(圖2)。銀屑病皮損面積及嚴重程度指數(PASI)3.2，受累體表面積(BSA)3%，皮膚科生活質量指數(DLQI)12；甲銀屑病嚴重程度指數(NAPSI)[1]51，奈梅亨甲銀屑病活動度指數(N-NAIL)[2]54。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、胸部CT、結核感染T細胞γ干擾素釋放試驗(TB-IGRA)、梅毒、乙肝標志物、丙肝、HIV、心電圖、腹部彩超均無明顯異常。

按中國銀屑病指南標準[3]患者皮損為中度(PASI 3.2，BSA 3%)，甲受累嚴重影響患者生活，無法正常工作社交，因此產生一定程度的抑郁情緒(DLQI 12)，有急切改善甲銀屑病、提高生活質量的需求。完善生物制劑篩查無禁忌后，予司庫奇尤單抗治療，分別在第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg，隨后每4周皮下注射300 mg。

患者皮損消退迅速，10天后頭皮及雙腋下紅斑大部分消退(PASI 75)，1個月后紅斑進一步消退(PASI 90)，2月后紅斑完全消退(PASI 100)(圖1)。

圖1 治療前后患者皮損變化

治療前患者指甲NAPSI和N-NAIL評分分別為31和29，趾甲NAPSI和N-NAIL評分分別為20和25，NAPSI和N-NAIL總分分別為51和54(圖2)。治療1個月后指甲稍有改善，評分降低小于10%(圖2、3)；治療2個月后肉眼觀察甲銀屑病改善明顯(圖2)，指甲改善較趾甲更為明顯，指甲評分降低約40%(圖3a)，趾甲NAPSI和N-NAIL評分分別降低15%和28%(圖3b)，總體評分降低約40%(圖3c)；治療3個月后甲銀屑病較治療2個月時進一步改善，指甲評分降低約50%，趾甲NAPSI和N-NAIL評分分別降低20%和36%(圖2、3)；治療6個月后甲銀屑病絕大部分消退(圖2)，指甲評分降低超過90%(圖3a)，趾甲評分降低約75%(圖3b)，總體評分降低85%以上(圖3c)。

圖2 甲銀屑病治療前后變化

3a:指甲評分；3b:趾甲評分；3c:指甲和趾甲評分總和

現患者司庫奇尤單抗治療8個月，皮損完全消退，甲改變絕大部分消退。隨訪過程中監(jiān)測血壓血糖正常，血常規(guī)、肝腎功、乙肝、結核、胸部CT無明顯異常，患者無主觀不適主訴。

討論銀屑病是常見慢性復發(fā)性疾病，其最常見的臨床表現是多發(fā)性紅斑、銀白色鱗屑[4]。10%到50%的銀屑病患者有甲受累，銀屑病患者一生中甲受累的發(fā)生率可高達90%[5]。甲銀屑病根據受累位置的不同而有不同表現，包括點狀凹陷、白甲、甲分離、甲變色、甲下角化過度等[1，2，3]。甲銀屑病不僅影響美觀，還可導致疼痛并影響手部正常功能及活動[6]；甲銀屑病是銀屑病性關節(jié)炎的獨立預測因子[7]。

NAPSI是最常用的評估甲銀屑病的嚴重程度的評分工具[1]。其難以準確的反映甲銀屑病的臨床治療效果，Klaaseen等提出的N-NAIL評分工具能較好的反映甲銀屑病的臨床治療效果。本文中同時使用NAPSI和N-NAIL評分評估甲銀屑病嚴重程度及治療效果[2]。

甲銀屑病的治療方法有限，療效通常不佳，甲板的滲透性較差，藥物常難以到達甲母質；甲銀屑病的異質性也影響其治療效果。外用治療(如糖皮質激素、維生素D3衍生物)通常難以達到滿意療效；包括口服維A酸、環(huán)孢素、甲氨蝶呤在內的傳統(tǒng)系統(tǒng)治療治療時間長，起效慢同時均有一定程度的不良反應；近年來臨床中開始嘗試使用生物制劑治療甲銀屑病，包括阿達木單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等[7，8]。

司庫奇尤單抗是全人源化的單克隆抗體，可選擇性的中和白介素-17A。白介素-17是參與銀屑病發(fā)病的關鍵細胞因子之一[9，10]。司庫奇尤單抗對于中重度銀屑病療效良好，可用于包括掌跖和頭皮等難治性部位的銀屑病的治療[9，11，12]。同時也可用于甲銀屑病的治療，納入15例患者的研究中發(fā)現司庫奇尤單抗治療6周后NAPSI評分降低50%，12周后NAPSI分數降低80%[13]。TRANSFIGURE臨床試驗中研究者發(fā)現300 mg司庫奇尤單抗治療4、8、12、24周后指甲NAPSI分數分別降低約15%、25%、35%、60%；趾甲在治療4、8、12、24周后NAPSI分別降低約5%、10%、15%、30%[9]。臨床療效隨著治療時間延長進一步增加，至2.5年時NAPSI評分改善約70%[10]。使用期間安全性良好，總體不良反應發(fā)生率很低[10]。上述研究均表明司庫奇尤單抗用于治療甲銀屑病為安全有效的。

在本文的病例中患者皮損改善快于甲病變改善，治療10天皮損大部分消退(PASI 75)，2個月后完全消退(PASI 100)，與其他研究中觀察到結果一致[13]。司庫奇尤單抗治療指甲療效好于趾甲，起效更迅速，與TRANSFIGURE臨床試驗中的結果一致；本病例使用司庫奇尤單抗治療4、8、12、24周后指甲和趾甲改善情況均等于或優(yōu)于臨床試驗中相應數據[9]。治療時間延長到24周后指甲改善超過90%，趾甲改善約75%，療效滿意。隨訪期間未發(fā)現不良反應且未見皮損復發(fā)?；颊咂つw和甲受累明顯好轉，抑郁情緒則在病情好轉后明顯改善，能正常進行工作和社交生活。后續(xù)仍需要持續(xù)對療效和不良反應進行監(jiān)測。

司庫奇尤單抗用于治療甲銀屑病的臨床研究較少[9，10，13]，TRANSFIGURE臨床試驗對甲銀屑病中的療效和安全性進行了較為詳實的研究，但該項臨床試驗未納入中國人群。文獻報道中仍以司庫奇尤單抗皮下注射常規(guī)療法治療甲損害為主或僅有甲損害的銀屑病。He等[14]在2例甲銀屑病患者中每2周低劑量司庫奇尤單抗甲周注射12周后獲得良好療效。甲周注射給患者帶來的疼痛感和(或)其他不適感的程度會高于常規(guī)療法所選擇部位(上臂、腹部或大腿)；該報道納入病例數目有限，尚不能說明采取甲周局部注射的療效優(yōu)于常規(guī)療法，是否可使用甲周注射替代常規(guī)皮下注射治療甲損害為主的銀屑病患者仍有待進一步研究。

本文患者使用司庫奇尤單抗常規(guī)療法治療甲銀屑病，既往國內未見類似報道；該病例中司庫奇尤單抗治療甲銀屑病療效佳，未見明顯不良反應。未來需要對該患者進一步隨訪并納入更多患者以對司庫奇尤單抗在中國甲銀屑病人群中的療效和安全性進行研究。TRANSFIGURE臨床試驗中150 mg司庫奇尤單抗療效弱于300 mg司庫奇尤單抗，但均有良好療效[9，10]。He等[14]的研究使用低劑量司庫奇尤單抗局部注射治療可降低患者的經濟負擔。后續(xù)可在中國患者中探索使用不同劑量和注射方式司庫奇尤單抗進行治療，以盡可能減少患者的經濟負擔同時保證一定的療效和安全性。