自身免疫性多腺體綜合征IIIC+D型一例并文獻復習

孔澤琳 皮慶友 周桂芝 李 晶

1山東省立第三醫院皮膚科，山東濟南，250031;2山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

白癜風常與自身免疫性疾病中的甲狀腺疾病、Addison病、惡性貧血等相伴發。有研究稱，患有一種自身免疫性疾病的患者中，約25%的患者可能有另一種免疫性疾病[1]。Addison首次報道了同時合并患有惡性貧血、先天性腎上腺功能不全的白癜風患者。Schmidt報道了多種免疫性疾病共存的病例，命名為Schmidt綜合征。之后Neufeld和B1izzard命名為“自身免疫性多腺體綜合征”(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。APS是指由于自身免疫導致的多個內分泌腺體的功能減退或亢進，也可累及其他非內分泌系統。Sardu等發現APS在研究人群中發生率約為0.23%[2]?，F報道一例白癜風合并系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進的患者，診斷為自身免疫性多腺體綜合征IIIC+D型。

1 臨床資料

患者，女，48歲。因“曝光部位皮疹伴瘙癢1個月，關節疼痛5天”于2019年6月18日至我科就診。患者就診前1個月無明顯誘因于頭面部、頸部、前胸、雙手曝光部位出現綠豆粒大紅色斑疹及斑丘疹。自訴日曬后皮損增多，瘙癢明顯，伴有脫發現象。曾于外院按“濕疹”口服及外用中藥制劑治療，效果欠佳。就診前5天出現雙手遠端指關節、雙足趾關節均出現腫脹、疼痛，伴有肢體乏力感。既往“白癜風”病史20余年。皮膚科查體：額部、頸部、雙肩部、前胸、雙手背、手腕部均見大小形態不規則、邊界清楚的色素減退斑，額部、雙眉上方、雙眼內眥、頸部見散在大小形態不規則的淡紅色斑片，部分表面脫屑，額部紅斑大致分布在色素減退斑上。雙手掌指關節、近端和遠端指間關節指伸面見紅色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可見甲周紅斑，雙手指間關節略腫脹，輕微壓痛(圖1～3)。輔助診斷：白細胞2.84×109/L(3.5～9.5×109/L)，血小板82×109/L(125～350×109/L)，尿蛋白+-，24h尿蛋白定量447.6 mg/24 h(28～141 mg/24 h)，抗dsDNA 10.44 IU/mL(0～10 IU/mL)，抗核抗體弱陽性，血清激酶未見異常?；颊呔芙^行病理檢查。根據患者臨床表現及輔助檢查，初步考慮診斷為系統性紅斑狼瘡、白癜風。門診給予口服糖皮質激素(潑尼松相當量50 mg/d)、雷公藤多苷片(20 mg日3次)、白芍總苷膠囊(0.6g日2次)治療1周。2019年7月4日復查血常規白細胞計數正常，血小板計數較前升高(100×109/L)?；颊邿o新發皮疹，訴關節疼痛緩解不明顯，給予加用口服硫酸羥氯喹片(0.2g日2次)、洛索洛芬鈉片(60 mg日3次)。2019年7月18日復診，患者皮損顏色較前變淡，再次復查血常規示白細胞計數正常，血小板計數較前降低(84×109/L)，將口服激素量調整至潑尼松相當量60 mg/d。2019年8月1日取面部紅斑處行常規病理呈非特異性改變(圖4a、4b)，免疫病理陰性?；颊咴V有心慌、出虛汗癥狀，繼續完善相關檢查示游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)18.94 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)75.1 pmol/L(12～22 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)0.0049 μIU/mL(0.27～4.2 μIU/mL)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)176.9 IU/ml(0～34 IU/mL)。甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變，考慮橋本氏甲狀腺炎，甲亢。最終診斷：白癜風、系統性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進。后系統靜脈應用糖皮質激素(最大用量為潑尼松相當量75 mg/d)，口服硫酸羥氯喹(0.2g日2次)、硫唑嘌呤(50 mg日2次)、白芍總苷膠囊(0.6g日2次)及抗甲亢藥物等治療好轉。

圖1 額部、頸部、前胸均見大小形態不規則、邊界清楚的色素減退斑，額部、雙眉上方、雙眼內眥、頸部見散在大小形態不規則的淡紅色斑片，部分表面脫屑，紅斑大致分布在色素減退斑上 圖2、3 雙手掌指關節、近端和遠端指間關節指伸面見紅色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可見甲周紅斑，雙手指間關節略腫脹 圖4 (面部)表皮見角化不良細胞，真皮內少許單一核細胞，呈非特異性皮炎改變(HE，4a：×100；4b：×200)

2 討論

2.1 臨床分型 APS可分為4種類型，APSI型較罕見，又稱自身免疫性多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良綜合征(Autoimmune Polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal Dystrophy，APECED)，常發病于3～5歲幼童[3,4]?；颊咧辽俅嬖谙率黾膊≈械?種：甲狀旁腺功能減退(hypoparathyroidism，HP),慢性皮膚黏膜念珠菌感染(cronic mucocutaneous candidiasis，CMC)(持續3個月以上)和原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥(adrenocortical insuffuciency/Addison’s disease，AI/AD)(Addison病)[5,6]。男女比例為1∶(0.8～2.4) ，在伊朗猶太人中發病率為1∶9000～1∶6500，芬蘭人中為1∶25000，愛爾蘭人中為1∶130000，挪威人中為1∶80000，撒丁島人為1∶14400，日本人為1∶10000000，目前國內尚無相關統計數據[7-10]。

APSⅡ型也稱為Schmidt綜合征，發病年齡在20～60歲，主要發生于30～40歲人群，有家族聚集性[11]。II型的發病率約為1∶20000,女性較男性更為多見，男女比例大約為1∶3[12,13]。常出現Addison(AI)病、自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)、1型糖尿病(T1DM)、性腺功能衰竭。AITD包括慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(最常見)即橋本氏病(Hashimoto’s Thyroiditis，HT)、毒性彌漫性甲狀腺腫(Grave’s disease，GD)、萎縮性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等[14]。APS II型的必備條件為AI伴AITD或T1DM，且無甲狀旁腺功能減退或皮膚黏膜念珠菌感染，可伴有性腺功能減退、垂體功能低下或上述其他非內分泌系統疾病[5,15]。該型可發生于任何年齡，以中年女性多見，男女比例達1∶(2～3.7)，國外人群此型在內分泌疾病中發病率為1%[7]。據有關數據統計，各種疾病在APSII型患者中發生率分別為：①最常見疾?。篈Il00%，AITD 69%～88%，T1DM 23%～52%；②其他內分泌疾?。焊叽傩韵偌に匦孕韵俟δ艿拖?.6%～10%；③消化道疾?。郝晕s性胃炎11%，自身免疫性肝炎3%～4%，惡性貧血1%～4.5%；④自身免疫性皮膚病：白癜風4.5%～12%，脫發0.5%～4%；⑤腫瘤2%[16,17]。

APSⅢ型最為常見，全球總人口中約有3.5%～4%患有完全性或不完全性III型APS[18]。III型指并發AITD和其他自身免疫性疾病，該型必須具備條件為AITD且無AI、HP和MC，若一旦發生腎上腺受累則應歸為APSII型[16]。該型以20～60歲成年女性多見，又可分為四個亞型[7]。ⅢA 型為AITD合并其他自身免疫性內分泌腺疾病，包括T1DM、淋巴細胞性垂體炎、胰島素自身免疫性綜合征(Hirata’s disease)等。ⅢB型為AITD合并自身免疫性消化系統疾病，如惡性貧血、萎縮性胃炎、乳糜瀉、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化等。ⅢC型為AITD合并自身免疫性神經肌肉、皮膚疾病，如斑禿、白癜風、僵人綜合征、多發性硬化等[19]。ⅢD型為AITD 合并系統性自身免疫性疾病(systemic autoimmune disease，SAID)，如系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)或盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、原發性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome，PSS)、硬皮病(Scleroderma，SCL)、未分化型和混合型結締組織病(undifferentiated and mixed connective tissue disease，U&M CTD)、結節性多動脈炎、Wegener肉芽腫病等，且無腎上腺受累。國外Rojas-Villarraga等研究了1083例SAID患者發現其中205例(17.9%)合并AITD[20]。韓詠梅等研究了585例SAID患者發現合并HT和GD的分別為11.4%和5.1%[21]。Tektonidou等研究發現在168例AITD患者中抗核抗體陽性率達35%，這提示了AITD患者易并發SAID[22]。上述各研究結果表明SAID和AITD兩者易同時出現，對SAID或AITD患者均需注意對另一種疾病發生情況的監測，以早期識別APSIIID型。

APS Ⅳ型最少見，為 Addison 病并其他自身免疫性疾病，如乳糜瀉、禿頭癥、惡性貧血等，排除APS I-III型可能后方可診斷為APSIV型[7,16]。

2.2 遺傳學特點 APS I型是由21號染色體上的自身免疫調節(Autoimmune Regulator，AIRE)基因的突變而導致的機體免疫異常以常染色體隱性遺傳方式遺傳[23]。AIRE基因位于21常染色體(21q22.3)上，含14個外顯子，編碼由545個氨基酸組成的蛋白質[24]。研究表明，AIRE基因的突變會干擾人的免疫耐受從而導致靶器官的自身免疫破壞。對AIRE基因敲除小鼠的研究發現其異位基因表達功能明顯降低或缺失，并且可表現出多種自身免疫性疾病表現[25]。

APS II～IV型雖然疾病構成不同，但遺傳特點類似，均為多基因遺傳病，具有一定的家族聚集現象。目前認為6號染色體短臂上的人白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)基因占重要作用[26]，同時還受非HLA基因、免疫因素、激素及環境因素的影響[27]。但這些因素只決定其易感性，并非其致病因素[28]。目前已知HLA DR3，DR4，DQA1 0301和0501和DR3-DQB1 0201與APS Ⅱ型相關，DR3-DQ2，DRB1 0401-DQ8和DRB1 0405、0802與APS Ⅲ型相關[28-30]。免疫遺傳學分析表明單倍型HLA DQA1*0301和0303，DQB1*0401和0405是易感性標記[31]。有研究提示APS II型與主要組織相容性復合體(MHC)基因相關。MHC I類基因相關基因A(MHC I類多肽相關序列A，MICA)也是APSII型的易感基因。有研究表明，MICA5與HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8并存可作為APS患者中T1DM的遺傳標記。PTPN22(蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型)，CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)和FOXP3基因也是易感基因，可能導致免疫耐受性喪失的變異[32,33]。另外發現許多具有不同定位和生理重要性的基因，這些基因發生突變導致多種自身免疫性內分泌疾病的發生。如免疫修飾基因(MHC CTLA-4等)、細胞因子相關的基因(IL4 TNF-α等)、組織特異性基因以及潛在的相關脫氧核糖核酸酶活性差異[34,35]。

2.3 發病機制 自身免疫性內分泌疾病的發病機制涉及HLA連鎖的遺傳易感性及環境誘發的啟動事件，從而導致體液和細胞免疫的異常免疫應答。APS是對自身反應性克隆的免疫耐受系統損傷的一種表達。有人提出了幾種假說來解釋耐受性和器官特異性自身免疫障礙的機制：CD8+T細胞抑制自身反應性克隆CD4+、CD25+的活化;CD4+和CD8+之間功能關系的失衡和調節性T細胞的改變使自身反應性T淋巴細胞的克隆擴增[36]。

細胞介導的免疫過程在APS的發病機制中起重要作用。原始CD4+T細胞在受到抗原提呈細胞上的同源抗原后分化為效應細胞(TH1、TH2、TH17、調節性T細胞Treg)，其特征在于產生細胞因子和免疫調節功能。TH1細胞產生干擾素γ和腫瘤壞死因子α，并調節抗原提呈對細胞內病原體產生免疫。TH2細胞產生白介素IL-4，IL-5和IL-13，調節體液免疫。TH17細胞表達IL-17，IL-17F，IL-21和IL-22(人類中為IL-26)，并參與炎癥和自身免疫過程。Tregs表達FoxP3轉錄因子并通過分泌轉化生長因子-b(TGF-b)和IL-10并通過接觸依賴性機制介導免疫抑制[37]。APSII的發病可能涉及與自我耐受和自身免疫有關的Treg。適應性免疫系統不僅包括免疫刺激性CD4+輔助或效應T細胞及細胞毒性CD8+T細胞，而且還受免疫抑制性T細胞的調節。迄今為止，已知三類免疫抑制性CD4+T細胞：誘導的Th3，Tr1細胞和天然存在的CD4+CD25+FoxP3+Tregs。Tregs在胸腺中產生，并存在于所有健康動物和人類中。由于FoxP3編碼的蛋白會干擾IL-2基因的活化，因此Treg不會分泌IL-2，并且在刺激后不會增殖。Tregs在體內和體外均抑制CD4+和CD8+細胞的活化，因此可以預防自身免疫性疾病。盡管確切的抑制機制尚不清楚，但是在動物實驗中發現，Tregs的耗竭將導致小鼠自身免疫性疾病的發生[38]。Tregs的功能障礙也與自身免疫性疾病有關[39]。Tregs抑制功能的存活缺陷可能導致自發性淋巴細胞的失控擴增，如重癥肌無力患者中Tregs的數量減少，多發性硬化癥患者中抑制性Tregs的功能降低等[40]。另外APS中的細胞缺陷可能與T細胞產生的細胞因子異常平衡有關。Th2的極化反應與Grave病相關，Th1與1型糖尿病相關。APS I是由于Th2對自身抗原的偏倚免疫反應和Th1對白色念珠菌入侵的保護性應答缺陷引起的[41]。

3 總結

關于APS中疾病表現的發展，似乎沒有固定的模式[42]，一些患者首先出現1型糖尿病和或自身免疫性甲狀腺疾病，然后在1年或數年后患SLE，另外一部分患者同時患有1型糖尿病或自身免疫性甲狀腺疾病并伴有SLE。這些報告支持III型APS患者出現SLE的可能性不僅是由于患者的遺傳背景，而且還取決于環境因素[23]。

本次報道的患者特點：①有20余年白癜風病史；②面部紅斑伴關節疼痛、脫發、光敏感。腎臟病變、血液學指標異常、免疫學異常、抗核抗體弱陽性，符合SLE診斷；③甲功、甲狀腺彩超提示橋本氏甲狀腺炎；④綜合診斷為AITD合并SLE、白癜風，屬于APSIII型中的C+D型；⑤經系統應用糖皮質激素、硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤及抗甲亢藥物治療后好轉。隨訪患者目前長期口服糖皮質激素及硫酸羥氯喹等維持治療，病情反復，并自訴于外院確診為皮肌炎，再次證實了APSIII C+D型的診斷。

綜上所述，由于APS的起病及發展比較隱匿，發病時間無一定規律，發病間隔時間長短不一，因此對出現一種自身免疫性疾病的患者都有必要進行長期隨訪跟蹤，監測是否并發其他自身免疫性疾病，根據APS的病因角度考慮，若條件允許，對于合并1～2種自身免疫性疾病的患者，可進行AIRE突變位點或HLA易感基因的檢測來提高APS患者的篩查。