重癥患者持續(xù)與間歇輸注萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

黎命娟，鹿中華，楊 翔，曹利軍，孫 昀

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類抗生素，對(duì)多種病原菌有殺菌作用，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌、腸球菌、化膿鏈球菌等，尤其是MRSA感染的一線用藥。萬(wàn)古霉素是一種時(shí)間依賴型抗生素，其殺菌作用與抗生素后效應(yīng)（PAE）及血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC）的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。相關(guān)研究表明，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度過(guò)低，病死率越高，可能與未達(dá)到治療效果有關(guān)；而血藥濃度過(guò)低（＜10 mg/L）與出現(xiàn)萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）和異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）有直接關(guān)系[1-2]。同時(shí)萬(wàn)古霉素治療指數(shù)小，血藥濃度過(guò)高，可導(dǎo)致耳毒性和腎毒性。因此，監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度和指導(dǎo)臨床用藥顯得尤為重要。臨床采用間歇輸注萬(wàn)古霉素經(jīng)常出現(xiàn)血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)的情況，特別是重癥感染患者個(gè)體差異大，合并臟器功能不全、低蛋白血癥、使用腎毒性藥物等多種影響因素，持續(xù)藥物治療濃度不達(dá)標(biāo)必然導(dǎo)致臨床治療效果不理想。因此，靜脈持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素方式受到臨床關(guān)注。一些醫(yī)院尤其是ICU已將萬(wàn)古霉素持續(xù)靜脈輸注作為標(biāo)準(zhǔn)的給藥方式[3-5]。本研究比較萬(wàn)古霉素持續(xù)和間歇輸注時(shí)血藥濃度達(dá)標(biāo)情況及臨床治愈率，分析兩種輸注方式血藥濃度的差異，探索適合重癥患者的輸注方式；同時(shí)比較兩種輸注方式對(duì)臨床結(jié)局的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年10月—2021年5月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院ICU持續(xù)和間歇輸注萬(wàn)古霉素的危重癥患者。收集兩組患者萬(wàn)古霉素血藥濃度和臨床基本資料：包括性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、白蛋白水平、肌酐清除率（Ccr），以及萬(wàn)古霉素療程前后血肌酐（Scr）值。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，確診或疑似革蘭陽(yáng)性菌感染，持續(xù)或間歇靜脈使用萬(wàn)古霉素，并監(jiān)測(cè)血藥穩(wěn)態(tài)（谷）濃度的患者。排除未成年人、孕婦、Scr異常、接受血液凈化治療、萬(wàn)古霉素過(guò)敏、給藥劑量過(guò)少，用藥時(shí)間過(guò)短，未監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有患者靜脈使用萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信，500 mg/瓶，美國(guó)禮來(lái)公司），持續(xù)輸注組給予15 mg/kg的負(fù)荷劑量，維持劑量2 g/24 h持續(xù)泵入，使用24～48 h后監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)濃度；間歇輸注組通常給予15 mg/kg負(fù)荷劑量，每12小時(shí)或8小時(shí)給予1 g靜脈滴注，即2 g～3 g/24 h，持續(xù)時(shí)間需＞1 h，在第5劑使用前監(jiān)測(cè)首次血藥谷濃度。萬(wàn)古霉素血藥濃度檢測(cè)方法采用酶放大免疫法，檢測(cè)儀器為西門(mén)子儀器廠生產(chǎn)，萬(wàn)古霉素試劑盒為西門(mén)子公司產(chǎn)品，質(zhì)控試劑為美國(guó)公司 BIORAD 產(chǎn)品。

輸注萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎毒性定義為：經(jīng)過(guò)數(shù)天的萬(wàn)古霉素治療后，如果有多次（至少2個(gè)或3個(gè)連續(xù)性）Scr濃度升高（增加44.2 μmol/L，或者從基線增幅＞50.0%，以較高者為準(zhǔn)），在無(wú)其他原因可解釋時(shí)，被視為萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的腎毒性。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)；對(duì)研究變量進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；應(yīng)用logistic回歸進(jìn)行相關(guān)分析，多重線性回歸法分析萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

納入研究的萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注組32例，間歇輸注組44例；兩組比較，患者性別、年齡、BMI、Ccr、白蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 持續(xù)輸注與間歇輸注組患者的臨床基本資料Table 1 Clinical data of patients receiving vancomycin by continuous or intermittent infusion

2.2 持續(xù)和間歇輸注萬(wàn)古霉素血藥濃度分布情況

萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注組血藥濃度范圍為9.4～29.8 mg/L，平均為（17.3±4.8）mg/L；其中＜ 10 mg/L占3.1%（1/32），10～＜15 mg/L占31.2%（10/32），15～20 mg/L占43.8%（14/32），＞20～25 mg/L占15.6%（5/32），＞25 mg/L占6.2%（2/32）。達(dá)到2020年萬(wàn)古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染指南[6]推薦的目標(biāo)穩(wěn)態(tài)治療濃度（15～25 mg/L）的比例為59.4%。

萬(wàn)古霉素間歇輸注組血藥谷濃度范圍為2.0～24.8 mg/L，平均為（9.4±4.9）mg/L；其中＜ 10 mg/L占56.8%（25/44），10～＜15 mg/L占31.8%（14/44），15～20 mg/L占9.1%（4/44），＞20 mg/L占2.3%（1/44）。達(dá)目標(biāo)谷濃度（10～ 20 mg/L）范圍的比例僅為40.9%，達(dá)到重癥MRSA感染的目標(biāo)谷濃度15～20 mg/L的比例僅為9.1%。

萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注組血藥濃度[（17.3±4.8）mg/L]高于間歇輸注組[（9.4±4.9）mg/L]，兩組血藥濃度差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

根據(jù)血藥濃度范圍分組：A組（＜10 mg/L）、 B組（10～20 mg/L）、C組（＞20 mg/L），比 較 不同輸注方式時(shí)三組血藥濃度分布是否存在差異。持續(xù)輸注組血藥濃度≥10 mg/L的患者占96.9%；而間歇輸注組血藥濃度＜10 mg/L的患者占56.8%。兩種輸注方式三組總體均存在顯著差異（P＜0.001）：A組與B組、A組與C組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），B組與C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 血藥濃度達(dá)標(biāo)情況對(duì)臨床結(jié)局和微生物學(xué)結(jié)局影響

分別統(tǒng)計(jì)持續(xù)輸注組和間歇輸注組血藥濃度達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)時(shí)患者臨床結(jié)局和微生物學(xué)結(jié)局的影響。結(jié)果顯示兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2、表3。

表2 血藥濃度達(dá)標(biāo)患者的臨床結(jié)局和微生物學(xué)結(jié)局Table 2 Clinical and microbiological outcomes of patients after reaching target blood concentration of vancomycin via continuous or intermittent infusion[n（%）]

表3 血藥濃度未達(dá)標(biāo)患者的臨床結(jié)局和微生物學(xué)結(jié)局Table 3 Clinical and microbiological outcomes of patients not reaching target blood concentration of vancomycin via continuous or intermittent infusion[n（%）]

logistic回歸分析顯示，間歇輸注組和持續(xù)輸注組血藥濃度與臨床結(jié)局相關(guān)性均不顯著，P＞0.05。

2.4 影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的因素

多重線性回歸分析結(jié)果顯示，Ccr對(duì)間歇輸注組血藥濃度的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；持續(xù)輸注組年齡、BMI、白蛋白、Ccr對(duì)血藥濃度的影響差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 萬(wàn)古霉素兩種輸注方式對(duì)腎功能的影響

萬(wàn)古霉素血藥濃度＜15 mg/L時(shí)，持續(xù)輸注組和間歇輸注組發(fā)生腎毒性比例分別為9.1%（1/11）和10.3%（4/39），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.909）；萬(wàn)古霉素血藥濃度≥15 mg/L時(shí)，兩組患者發(fā)生腎毒性比例分別為9.5%（2/21）和60.0%（3/5），兩組的腎毒性差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）。

3 討論

萬(wàn)古霉素常用于治療MRSA和其他革蘭陽(yáng)性球菌感染，臨床上間歇輸注時(shí)血藥濃度不達(dá)標(biāo)者比比皆是，從而影響臨床療效。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）及中國(guó)萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用指南均認(rèn)為萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)保持在10 mg/L以上[7-8]；而且2011年IDSA關(guān)于MRSA感染的治療指南建議對(duì)于ICU的重癥MRSA感染患者，血藥谷濃度維持在15～20 mg/L以使感染灶的藥物濃度達(dá)到有效殺菌作用[8]。而重癥感染患者因多種影響因素常伴有藥物濃度的改變，因此監(jiān)測(cè)血藥濃度達(dá)標(biāo)率顯得尤為重要。

萬(wàn)古霉素持續(xù)靜脈滴注，近些年被廣泛用于臨床。萬(wàn)古霉素屬于長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴型抗生素，有研究表明，就療效而言，萬(wàn)古霉素既可以間歇輸注，也可以持續(xù)靜脈給藥[9-11]。持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素監(jiān)測(cè)的是穩(wěn)態(tài)濃度，相比于間歇輸注，持續(xù)輸注可以更快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，而且較間歇輸注時(shí)達(dá)標(biāo)率更高，本研究結(jié)果也表明達(dá)到IDSA推薦的目標(biāo)谷（穩(wěn)態(tài)）血藥濃度兩組達(dá)標(biāo)率分別為40.9%（間歇輸注組）和59.4%（持續(xù)輸注組），但間歇輸注組達(dá)到重癥MRSA感染的目標(biāo)谷濃度比例僅為9.1%，且兩組的平均血藥濃度差異顯著[（9.4±4.9）mg/L對(duì)（17.3±4.8）mg/L，P＜0.01]。此 外，持續(xù)輸注組穩(wěn)態(tài)濃度監(jiān)測(cè)更方便，對(duì)于間歇輸注組，谷濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間非常重要，通常在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后并在下一次給藥前30 min采集樣本，而臨床上，采樣時(shí)間不正確已成為影響谷濃度的一個(gè)重要因素[12]。而持續(xù)輸注時(shí)，一旦萬(wàn)古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可隨時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，臨床工作更方便且可根據(jù)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整藥物劑量，也一定程度上節(jié)約了治療成本。

就臨床療效而言，本研究結(jié)果顯示，間歇輸注與持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素臨床結(jié)局和微生物學(xué)結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)研究也顯示，持續(xù)輸注與間歇輸注萬(wàn)古霉素臨床失敗率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13-14]。納入觀察性研究7篇和隨機(jī)對(duì)照研究1篇的相關(guān)薈萃分析比較了持續(xù)輸注組535例、間歇輸注組334例，兩組間臨床失敗率及死亡率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。部分研究雖然認(rèn)為持續(xù)輸注組相比于間歇輸注組有更好的療效，但臨床樣本量太少，尚待進(jìn)一步研究。

本研究顯示，間歇輸注組血藥谷濃度結(jié)果與Ccr存在相關(guān)性，與較多分析萬(wàn)古霉素間歇輸注時(shí)血藥濃度影響因素的研究一致。研究表明，Ccr較高，尤其是高Ccr（Ccr＞120 mL·min－1·1.73 m－2） 和 腎 功 能 亢 進(jìn)（Ccr＞130 mL·min－1·1.73 m－2） 時(shí)，萬(wàn)古霉素血藥濃度普遍較低[16-17]。重癥患者在疾病早期通常存在大量補(bǔ)液、機(jī)體的高代謝狀態(tài)等會(huì)導(dǎo)致Ccr的增加，而萬(wàn)古霉素90%以原型從腎小球?yàn)V過(guò)，因此導(dǎo)致萬(wàn)古霉素的清除過(guò)多，血藥濃度過(guò)低。重癥感染患者間歇輸注萬(wàn)古霉素時(shí)，需根據(jù)Ccr及時(shí)調(diào)整給藥劑量。而持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素血藥濃度與Ccr等影響因素相關(guān)性不顯著，持續(xù)輸注監(jiān)測(cè)的是穩(wěn)態(tài)濃度，而根據(jù)2020年萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南[6]，持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素后24～48 h內(nèi)即可開(kāi)始藥物濃度監(jiān)測(cè)；有關(guān)研究也指出，持續(xù)輸注組有79.0%的患者在用藥2 h后血藥濃度保持相對(duì)穩(wěn)定[18]，說(shuō)明萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注時(shí)可以在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，血藥濃度不存在間歇輸注時(shí)的峰-谷濃度變化，穩(wěn)態(tài)濃度可以在持續(xù)輸注期間保持一定的水平。

持續(xù)和間歇輸注萬(wàn)古霉素對(duì)腎功能的影響一直備受關(guān)注，本研究結(jié)果顯示，血藥濃度＜15 mg/L 時(shí)，兩種輸注方式的腎毒性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而血藥濃度≥15 mg/L時(shí)，間歇輸注組的腎毒性顯著高于持續(xù)輸注組。持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素可以使血藥濃度保持在相對(duì)穩(wěn)定且合理的范圍，避免間歇輸注時(shí)的峰-谷濃度變化，從而避免了腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[15]，在達(dá)到目標(biāo)濃度范圍內(nèi)導(dǎo)致腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似或更低[6]。Flannery等[19]薈萃分析顯示，與間歇輸注比較，持續(xù)輸注可以降低急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率約50.0%，可以避免間歇輸注的高峰值濃度，最大限度地降低萬(wàn)古霉素相關(guān) AKI 的風(fēng)險(xiǎn)；并可以減少血藥濃度的變異性。以往AUC/MIC作為萬(wàn)古霉素等糖肽類抗生素的主要藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的靶標(biāo)，至2009年IDSA指南推薦谷濃度15～20 mg/L作為AUC/MIC的替代指標(biāo)，而有研究表明，與基于谷濃度的給藥相比，基于AUC的萬(wàn)古霉素給藥與AKI的發(fā)生率降低相關(guān)，特別是考慮到越來(lái)越多的證據(jù)表明谷濃度與AUC的相關(guān)性較差，當(dāng)達(dá)到15～20 mg/L 的谷濃度可能會(huì)提供超治療的AUC/MIC[20-21]。因此血藥濃度＞15 mg/L時(shí)，相比于持續(xù)輸注，間歇輸注會(huì)明顯增加患者的腎毒性。

綜上所述，持續(xù)輸注萬(wàn)古霉素可以更快地達(dá)到目標(biāo)治療濃度，但是持續(xù)和間歇輸注對(duì)患者的臨床結(jié)局及微生物學(xué)結(jié)局影響差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床上間歇輸注萬(wàn)古霉素應(yīng)考慮Ccr對(duì)血藥濃度的影響，同時(shí)當(dāng)達(dá)到目標(biāo)范圍的血藥濃度時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的腎功能變化。持續(xù)輸注的方式可使血藥濃度達(dá)標(biāo)率更高，且腎毒性較小，是一種安全有效的輸注方式。