支氣管哮喘患者小氣道功能障礙預測因素分析

張會娟，劉毅，錢效森，潘楊

(民航總醫院呼吸內科，北京 100123)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以支氣管樹的炎癥性浸潤和重塑為特征的慢性異質性氣道疾病[1-2]，是各年齡段人群中最常見的慢性病之一。其癥狀主要表現為呼吸困難、胸悶、喘息、咳嗽、活動受限和夜間覺醒。以往認為，大氣道的炎癥和重塑造成的氣道阻塞是哮喘患者出現癥狀的根源。然而，直徑<2 mm的小氣道同樣受到炎癥和重塑的影響。雖然小氣道阻力占總氣道阻力不足10%[3]，但小氣道結構上缺乏軟骨支撐，平滑肌收縮后更容易發生氣道阻塞，因此小氣道功能障礙(small airway dysfunction，SAD)可顯著增加哮喘患者氣道阻力。研究發現，SAD存在于各種典型的哮喘患者中，且在病情嚴重的患者中尤為明顯[4]。雖然臨床上SAD的評估方法眾多，但缺乏統一標準，關于SAD的預測因素研究相對較少。本研究旨在分析哮喘患者SAD的預測因素，以為早期識別存在SAD的哮喘患者提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月民航總醫院呼吸內科確診的200例哮喘穩定期患者(入組時及入組前4周內無新出現癥狀，無原有咳嗽、喘息、胸悶、氣短癥狀加重)作為研究對象。納入標準：①患者均符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中的診斷標準；②患者均簽署了知情同意書。排除患心、肝、腎及全身性疾病者。所有患者均完成肺功能及脈沖震蕩檢查，根據患者脈沖震蕩檢查中5 Hz和20 Hz時呼吸黏性阻力之差(R5-R20)分組，以0.07 kPa/(L·s)為界值[6]。其中，將130例R5-R20≥0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能異常患者作為試驗組，70例R5-R20<0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能正常患者作為對照組。

1.2方法及觀察指標 觀察并記錄兩組患者的性別、年齡、體質指數、吸煙史、外周血嗜酸粒細胞絕對值、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)(流速設定為50 mL/s，取3次測定值的平均值)和肺通氣功能指標[用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，FEV1)、FEV1占FVC百分率(percentage of FEV1to forced vital capacity，FEV1/FVC)、FEV1占預計值的百分比(percentage of FEV1to predicted，FEV1%pred)及最大呼氣中期流量占預計值百分比(mid forced expiratory flow of percentage to predicted values，FEF25%～75%pred)]等。根據全球哮喘防治倡議對患者入組前4周哮喘控制水平進行分類，分為完全控制、部分控制、未控制。記錄兩組患者的夜間覺醒、運動誘發哮喘發作情況及激素應用情況。

1.3統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。不符合正態分布的計量資料用中位數(四分位間距)[M(P25，P75)] 表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。預測因素采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 試驗組年齡≥60歲、體質指數>25 kg/m2、吸煙史(>10包/年)、外周血嗜酸粒細胞絕對值>0.3×109/L、FeNO>25 ppb、FEV1/FVC<70%、FEV1%pred<80%、FEF25%～75%pred<70%的患者比例均高于對照組(P<0.05或P<0.01)。兩組性別、IgE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

表1 兩組哮喘患者的一般資料比較

2.2兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 試驗組的哮喘控制水平優于對照組(P<0.01)。試驗組夜間覺醒、運動誘發哮喘發作患者比例及中高量吸入激素使用率明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 [例(%)]

2.3影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析 將上述差異有統計學意義的單因素分析指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡(≥60歲)、體質指數(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)、運動誘發哮喘發作是SAD的預測因素(P<0.05或P<0.01)。見表3。

3 討 論

SAD在哮喘的發生、發展及急性加重中發揮重要作用。有研究顯示，40%的變應性鼻炎患者合并哮喘，且在兒童變應性鼻炎患者中SAD先于哮喘發生[7]。目前，SAD可以通過多種方法直接或間接地評估，如肺活量檢測、體描儀、脈沖震蕩測量、氮洗脫法、高分辨CT、光學相干斷層掃描、肺活檢等。臨床上常用最大呼氣中期流量來評估小氣道功能變化[8]，但由于其變異率大、不敏感，且受到大氣道氣流和容量的影響，不推薦單獨作為評估SAD的方法。然而一項對成人哮喘SAD的研究發現，脈沖震蕩檢查中R5-R20與小氣道疾病關系最為密切，且更敏感[4]。脈沖震蕩法具有簡便、無須主動配合、重復性好等優點，不同頻率的脈沖震蕩指標代表不同解剖位置的阻力。R5和R20分別代表總氣道阻力和中央氣道阻力，R5-R20代表小氣道阻力[9]。Anderson等[10]在慢性持續期哮喘患者分級治療過程中發現，約2/3的患者R5-R20值異常。Lee等[11]觀察發現，嚴重的運動誘發的支氣管收縮與R5-R20值的增加有關，而與R20無關。賀瑞珍等[12]得出類似結論，即當外周氣道受損時，R5-R20值有不同程度的增加。有研究顯示，脈沖震蕩法診斷SAD的敏感性高于傳統肺功能檢查，尤其是傳統肺功能檢查正常的有癥狀的哮喘患者，當患者傳統肺功能檢測出異常時，已有75%以上的小氣道發生了阻塞[13]。

表3 影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析

本研究結果顯示，試驗組年齡≥60歲、體質指數>25 kg/m2、有吸煙史的患者比例高于對照組(P<0.01)，提示SAD與高齡、肥胖及吸煙相關，與Abdo等[14]的研究結果一致。嗜酸粒細胞及FeNO是哮喘2型炎癥的主要標志物。在嚴重哮喘患者中，活化的嗜酸粒細胞在小氣道浸潤程度比大氣道更明顯[14]。本研究中，試驗組外周血嗜酸粒細胞絕對值>0.3×109/L及FeNO>25 ppb的患者比例明顯高于對照組(P<0.05)，提示小氣道可能存在更強的氣道炎癥。同時，本研究結果還顯示試驗組哮喘控制水平優于對照組，中高量吸入激素使用率高于對照組，間接說明了SAD在哮喘控制中的意義。目前，哮喘患者治療主要以吸入糖皮質激素為主，但吸入藥物顆粒是否能完全進入小氣道，并在氣道內沉積發揮作用是治療有效的關鍵。存在SAD的哮喘患者，盡管每天增加吸入糖皮質激素的使用次數及劑量，仍不能很好地控制哮喘，可能與氣道結構異常，吸入藥物在小氣道傳遞不良[10，15]，以及藥物顆粒大小有關。有研究顯示，使用超細顆粒吸入糖皮質激素治療的哮喘患者控制水平更高，急性加重次數減少[16]。

有數據顯示，高齡、肥胖、吸煙、哮喘2型炎癥是SAD的獨立危險因素[14]。本研究結果顯示，年齡(≥60歲)、體質指數(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)和運動誘發哮喘發作是SAD的預測因素，與上述研究結果相符。分析原因為：①超重與肺功能下降存在相關性[17]。在超重哮喘患者中，腹部結締組織的分布是導致肺功能下降的重要決定因素。其原因為腹腔內結締組織的積聚及內臟超重時腹內壓力的增加使隔膜上升，導致壓迫胸腔。肺實質被壓縮，肺傳導功能下降。而肺實質被壓縮后，肺膨脹受限出現通氣功能下降。同時超重也會導致呼吸肌肉耐力和強度降低，造成肺功能進一步下降。②與不吸煙患者相比，吸煙患者小氣道功能明顯下降[18]。這可能由于吸煙導致呼吸道上皮細胞黏膜壞死脫落，小氣道管腔纖細，管腔薄，煙草中的有害物質及固體粒子更易附著于小氣道管腔壁上，引起小氣道功能的變化。③SAD患者容易出現運動誘發哮喘癥狀發作[19]，且與嚴重的氣道高反應性、哮喘控制不良和頻繁急性加重事件[20]相關。

雖然SAD的評估方法很多，且脈沖震蕩法簡便易于操作。但部分基層醫院由于設備有限，肺功能和脈沖震蕩法往往不能開展。本研究中預測因素的篩選，可以幫助臨床醫師區分SAD和非SAD哮喘患者。對于哮喘患者的癥狀控制、藥物調整、哮喘長期控制有重要作用。但本研究仍存在一定不足：①納入的病例是通過支氣管激發試驗及可逆試驗確診的哮喘患者，評估方法可能會遺漏部分輕癥患者，可能會對最終結果造成影響，且樣本病例數有限，需要繼續擴充樣本量。②對于患者藥物治療方面收集資料有限，需要對用藥種類、劑量、聯合用藥情況進一步分析，以助于區分哮喘患者的嚴重程度與SAD的關系。目前研究顯示，SAD可以反映哮喘的嚴重程度[14]。

綜上所述，老年、超重、吸煙史、運動誘發哮喘癥狀發作是支氣管哮喘患者SAD的預測因素。臨床工作中早期發現SAD，有助于加強哮喘的良好控制。而上述預測因素有助于臨床醫師在沒有條件進行相關輔助檢查時篩選存在SAD的哮喘患者，對哮喘患者長期控制管理、藥物治療的選擇具有重要意義。