血清維生素D及腫瘤壞死因子-α水平與妊娠期糖尿病的相關(guān)性

李佳瑩,蔡雁

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科,哈爾濱 150001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠前糖代謝正常，妊娠后首次發(fā)現(xiàn)葡萄糖耐受異常[1]。自國(guó)際糖尿病與妊娠關(guān)系研究協(xié)會(huì)推出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)后，孕中期孕婦進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)篩選，發(fā)現(xiàn)GDM患病率大幅度上升[2]。有試驗(yàn)證明，GDM孕產(chǎn)婦在出現(xiàn)胰島素抵抗的同時(shí)，妊娠附屬物會(huì)伴有不同程度的炎癥反應(yīng)[3]。此外，GDM孕婦血清中多種炎癥因子水平亦升高，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-8等[4]。近年來(lái)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D參與了糖代謝過(guò)程，且維生素D缺乏會(huì)加重胰島素抵抗，補(bǔ)充維生素D可以減少GDM的發(fā)生[5]。但對(duì)于在孕早期維生素D及TNF-α聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生以及兩者之間的相關(guān)性研究較少。本研究通過(guò)檢測(cè)妊娠早中期孕婦血清維生素D及TNF-α水平，嘗試研究妊娠早期孕婦血清維生素D、TNF-α水平對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及妊娠早期血清維生素D水平對(duì)產(chǎn)程、妊娠并發(fā)癥、新生兒出生情況等的影響，同時(shí)探究GDM孕婦妊娠早中期血清維生素D、TNF-α水平之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2020年9—12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院產(chǎn)科門診就診的100例孕婦的臨床資料。根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版[4]中GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常孕婦OGTT結(jié)果的空腹血糖值、服糖1 h及服糖2 h的血糖檢測(cè)值應(yīng)分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任一時(shí)刻血糖值達(dá)到和超過(guò)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。根據(jù)孕中期的OGTT結(jié)果，將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的孕婦分為GDM組(32例)和非GDM組(68例)；再將GDM組孕婦根據(jù)孕早期血清維生素D水平分組，其中血清維生素D≤20 μg/L為維生素D缺乏組(12例)、血清維生素D>20 μg/L為非維生素D缺乏組(16例)，隨訪過(guò)程中有4例孕婦未在我院分娩。其中，GDM組年齡23～33歲，平均(28±3)歲；孕11～13+6周，平均(11.9±0.4)周；體質(zhì)指數(shù)18.9～24.5 kg/m2，平均(22.7±1.3) kg/m2。非GDM組年齡22～34歲，平均(29±3)歲；孕11～13+6周，平均(11.9±0.4)周；體質(zhì)指數(shù)19.7～24.6 kg/m2，平均(22.2±1.5) kg/m2。兩組孕婦的年齡、孕周、體質(zhì)指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎初次妊娠；②妊娠周數(shù)為孕11～13+6周、隨訪至妊娠24～28周行OGTT；③妊娠期均居住在本地區(qū)，于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢；④患者簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前合并2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤，以及合并心、肺、肝、腎等臟器疾病者；②有吸煙史、孕前及孕期使用糖皮質(zhì)激素治療者；③非自然受孕者(人工授精等)；④年齡≥35歲；⑤孕前體質(zhì)指數(shù)≥24.9 kg/m2。

1.2方法及觀察指標(biāo) 采血前禁食8～10 h，抽取兩組孕婦的空腹肘靜脈血5 ml，以離心半徑17 cm，3 000 r/min離心3 min，取上清液置于1.5 ml EP管，存儲(chǔ)于-80 ℃冰箱備用。孕早、中期分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中的TNF-α水平，應(yīng)用高效液相色譜法測(cè)定血清維生素D水平，比較兩組的TNF-α及維生素D水平，觀察GDM孕婦血清維生素D與TNF-α水平的相關(guān)性，并分析孕早期血清維生素D及TNF-α水平單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM發(fā)生的價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組不同孕期的血清學(xué)指標(biāo)比較 孕早、中期，GDM組孕婦血清維生素D水平均低于非GDM組(P<0.01)；TNF-α水平均高于非GDM組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 不同孕期兩組孕婦的血清學(xué)指標(biāo)比較

2.2孕早期GDM孕婦不同維生素D水平對(duì)妊娠結(jié)局及產(chǎn)程等的影響 維生素D缺乏組和非維生素D缺乏組在胎兒窘迫、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，產(chǎn)程、住院情況以及新生兒出生身長(zhǎng)、體重等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3孕早期血清維生素D、TNF-α水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM的診斷價(jià)值 血清維生素D、TNF-α水平單獨(dú)及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積最大，預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)。見(jiàn)圖1、表3。

表2 孕早期不同維生素D水平GDM孕婦妊娠結(jié)局和其他妊娠情況的比較

注：TNF-α為腫瘤壞死因子-α，GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

表3 孕早期血清中維生素D、TNF-α水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)GDM的診斷結(jié)果

2.4相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，GDM孕婦孕早、中期維生素D與TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.407，P=0.021；r=-0.622，P=0.001)，且孕中期兩者的相關(guān)性強(qiáng)于孕早期。

3 討 論

GDM在妊娠24～28周后才能夠被診斷，而其對(duì)機(jī)體的微小損傷在孕早期已經(jīng)發(fā)生，且其發(fā)病率逐年升高[6]。GDM對(duì)孕產(chǎn)婦及新生兒產(chǎn)生嚴(yán)重影響，可引起多種母嬰不良結(jié)局。因此，其早期檢測(cè)和篩查十分重要。隨著二胎、三胎等計(jì)劃生育政策的開(kāi)放，GDM發(fā)病率的上升，母嬰健康引起了更多關(guān)注。在關(guān)于GDM病因機(jī)制的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D及TNF-α通過(guò)多種途徑均有參與，包括胰島素抵抗[6]、胰島β細(xì)胞受損[7]、炎癥反應(yīng)[8]、氧化應(yīng)激[9]、腸道菌群[10]等。

維生素D是一種脂溶性小分子，參與復(fù)雜且重要的一系列生理病理活動(dòng)，尤其是在細(xì)胞膜表面的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。維生素D缺乏不僅會(huì)影響胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能，還可引起體內(nèi)胰島素在受體細(xì)胞發(fā)揮作用的過(guò)程受阻，引起胰島素抵抗。本研究結(jié)果顯示，GDM組孕婦妊娠早、中期的血清維生素D水平均明顯低于非GDM組，且在GDM人群中維生素D缺乏組孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的比例高于非維生素D缺乏組；聯(lián)合ROC曲線可知，孕早期孕婦的血清維生素D水平具有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。與Nobles等[11]和D′Silva等[12]的研究結(jié)果一致。這表明，孕早期孕婦血清維生素D水平對(duì)于預(yù)測(cè)GDM具有一定意義，未來(lái)在孕期缺乏維生素D的孕婦人群中更應(yīng)關(guān)注GDM的發(fā)生。有研究認(rèn)為，血清維生素D可以提高胰島素發(fā)揮作用的靈敏度[13-14]。且孕中期孕婦體內(nèi)血清維生素D水平與胰島素效能作用呈正相關(guān)，而與空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)[15]，可見(jiàn)維生素D在GDM的發(fā)病中起重要作用。

TNF-α在引起GDM的發(fā)生中，可能與胰島β細(xì)胞功能受損、炎癥反應(yīng)等相關(guān)，最終引起胰島素抵抗發(fā)生。TNF-α作為一種抗腫瘤因子，在巨噬細(xì)胞受到刺激后大量釋放繼而引起一系列炎癥反應(yīng)，造成組織細(xì)胞損傷。在炎癥反應(yīng)引起脂肪分解等過(guò)程中[16]，TNF-α參與其中，并有多個(gè)途徑對(duì)胰島素參與其調(diào)節(jié)過(guò)程產(chǎn)生影響，如在胰島β細(xì)胞分泌胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，血清中TNF-α水平升高會(huì)影響胰島素的信號(hào)表達(dá)，也可以改變胰島素受體功能狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[17]。在孕婦血清中當(dāng)TNF-α水平升高時(shí)，胰島素抵抗程度與其升高水平呈正相關(guān)，即TNF-α與GDM的發(fā)生相關(guān)[18]。TNF-α不僅參與胰島素抵抗的過(guò)程，也可能在胰島β細(xì)胞受損過(guò)程中起到一定作用[19]。本研究中，孕早、中期GDM組孕婦血清TNF-α水平均明顯高于非GDM組；ROC曲線顯示，孕早期血清TNF-α水平對(duì)GDM具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但其特異度較低，提示TNF-α作為GDM的一種篩檢方法尚不成熟?？梢?jiàn)TNF-α在GDM的發(fā)生機(jī)制中具有一定作用，但其具體作用和機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

既往有研究將維生素D及TNF-α聯(lián)合對(duì)GDM進(jìn)行預(yù)測(cè)[20]。本研究中，維生素D及TNF-α聯(lián)合預(yù)測(cè)篩檢GDM的ROC曲線下面積最大，預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于維生素D及TNF-α單獨(dú)預(yù)測(cè)。但考慮本試驗(yàn)標(biāo)本量較少，造成部分?jǐn)?shù)據(jù)的非正態(tài)分布，因此沒(méi)有開(kāi)展樣本量評(píng)價(jià)；且血清維生素D水平偏低的孕婦一般會(huì)通過(guò)口服維生素D進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充，雖口服劑量較小，但因個(gè)體對(duì)于維生素D吸收不同，可能會(huì)一定程度上改善機(jī)體的胰島素抵抗。這種補(bǔ)充對(duì)于繼續(xù)妊娠到孕中期孕婦進(jìn)行的OGTT結(jié)果的影響程度無(wú)法評(píng)估，對(duì)試驗(yàn)的分組以及數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性存在選擇偏倚；同時(shí)，由于單中心分析時(shí)產(chǎn)生的誤差與偏倚不好管理，所以僅運(yùn)用這兩者開(kāi)展研究的預(yù)測(cè)意義仍需深入分析。

在產(chǎn)科相關(guān)學(xué)科中，已有研究者通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)維生素D可以通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素抵抗程度及炎癥因子(TNF-α等)水平來(lái)治療GDM[21]。本研究中，孕早、中期GDM孕婦的血清維生素D水平與TNF-α呈負(fù)相關(guān)，且孕中期相關(guān)性更大。與于偉等[18]的研究結(jié)論一致?？紤]GDM隨著孕周的發(fā)展，病情逐步變化，猜測(cè)是否在妊娠早期維生素D與TNF-α是否通過(guò)一個(gè)或多個(gè)通路導(dǎo)致GDM的發(fā)生，而進(jìn)展到妊娠中期后，通路中的反應(yīng)加強(qiáng)或代謝產(chǎn)物表達(dá)增多，引起GDM的發(fā)生或加重，并隨著妊娠周數(shù)的增加至妊娠晚期甚至分娩期，逐漸加重糖尿病對(duì)于母嬰的損傷。因此，孕早期孕婦血清維生素D及TNF-α水平的檢測(cè)十分必要，可為GDM的診治和預(yù)防提供新思路。