孕中晚期超聲胎膜厚度聯合血清IL-6、C反應蛋白預測早產發生的臨床價值

劉德永，汪勁松，鄭智超，何嘉輝，姚公志

廣東省人民醫院南海醫院超聲科，廣東 佛山528200

早產是引起導致新生兒疾病和5歲以下兒童死亡的第2大主要原因，其發生率呈逐年增高趨勢［1-2］。盡早有效地預測早產的發生并給予積極干預和治療對于降低早產發生率、改善新生兒預后至關重要。有文獻報道，宮內感染是胎膜早破的首要因素，可引起早產的發生，30%以上的早產孕婦與感染具有明顯相關性［3-4］。目前，早產的預測主要是根據孕婦的臨床病史、癥狀和體征以及超聲宮頸長度的測量，但存在主觀性強、陽性預測值較低、在急診病例中不能單獨用來指導治療等不足［5］。血清炎性細胞因子白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）等水平升高與胎膜早破相關絨毛膜羊膜炎、宮內細菌感染具有高度的相關性［6-7］，其臨床檢測方便、快捷，可協助判斷妊娠結局。已有研究指出，有癥狀的早產孕婦其胎膜厚度與正常孕婦比較有明顯差異，并認為超聲測量胎膜厚度簡單易行，重復性好，可以預測早產的發生，但單獨檢測對早期無癥狀宮內感染孕婦妊娠結局的預測價值不高［8］，且目前關于早產孕婦血清炎性因子指標與胎膜厚度相關性的的研究在國內暫未見文獻報道。本研究通過探討孕中晚期超聲胎膜厚度檢測聯合血清IL-6、CRP預測早產發生的臨床價值，有望提供一種新的無創性檢查技術，以期準確預測孕婦的早產發生，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日～2020年12月31日于我院建檔進行產檢和分娩的599例孕婦作為研究對象。納入標準：年齡20歲及以上的自然受孕者；單胎宮內妊娠，孕周≥28周者；妊娠期間未接觸放射線或有毒有害物質者；無精神疾病或意識障礙者；均獲得本人及家屬同意參加本研究，并簽署知情同意書者。排除標準：合并嚴重肝腎功能障礙、泌尿系統感染、內分泌疾病、惡性腫瘤者；有卵巢腫瘤、生殖系統畸形、感染，子宮肌瘤者；臨床和隨訪資料完整者；前置胎盤、胎膜早破、胎盤早剝、羊水過多或過少者；妊娠高血壓或糖尿病者；繼往有早產史、晚期流產史、子宮頸手術史者；吸煙、酗酒者。根據隨訪的分娩時間確定早產和正常分娩，孕周28周～36周+6前分娩即為早產，將599例孕婦分為早產組（n=86）和足月組（n=513）。早產組年齡21～36（29.26±3.20）歲；初產婦47例，經產婦39例。足月組中年齡22～37（28.87±3.09）歲；初產婦316例，經產婦197例。兩組孕婦年齡、初產婦情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 胎膜厚度檢測 在妊娠23～25 周、32～34 周，采用Philips-EPIQ5 彩色多普勒超聲儀，C5-1 凸陣探頭（頻率1～5 MHz）對孕婦進行檢查，觀察胎兒各器官發育情況，選擇腹壁探頭垂直于孕婦腹壁，胎膜測量位置選擇靠近胎盤臍帶入口宮頸方向≤3 cm處，使用頸透明層測量條件，放大局部圖像后測量羊膜與絨毛膜狀結構外緣距離，重復測量3次取平均值。

1.2.2 血清IL-6、CRP檢測 在妊娠23～25 周、32～34周，抽取所有對象空腹前臂肘靜脈血5 mL，靜置，常溫下4 h內離心，分離血清并采用Access 2型全自動化學發光分析儀和配套的試劑盒（美國貝克曼公司）檢測孕婦血清IL-6、CRP水平，均按照試劑盒說明書進行操作。所有納入研究的孕婦其血清炎性因子指標檢查限于超聲胎膜測量的前或后3 d內。

1.3 統計學分析

采用SPSS22.0 軟件對數據進行分析，計數資料以n(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；通過ROC曲線分析計算超聲胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP對早產的預測價值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦孕中晚期血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度比較

在孕23～25周和孕32～34周，早產組孕婦血清IL-6、CRP水平均明顯高于足月組（P＜0.05），胎膜厚度低于足月組（P＜0.001，表1）。

表1 兩組孕婦孕中晚期血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度比較Tab.1 Comparison of serum IL-6,CRP levels and fetal membrane thickness between the two groups during middle and late pregnancy(Mean±SD)

2.2 超聲胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP預測早產的ROC曲線分析

采用ROC曲線分析3項指標對孕婦早產的預測價值。結果顯示，超聲胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP預測早產的ROC曲線下面積高于3項指標單獨預測的ROC曲線下面積（P＜0.05）；且聯合預測的準確度、敏感度和特異性均較高（圖1、表2～3）。

圖1 血清IL-6、CRP水平及超聲胎膜厚度對早產單項預測與聯合預測的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum IL-6 and CRP levels and ultrasonic membrane thickness for single and combined prediction of premature delivery.

表2 ROC曲線各項指標對早產的曲線下面積值Tab.2 AUC values of ROC curve for each indicator about premature delivery

表3 各項指標預測早產的準確度、敏感度和特異性Tab.3 Accuracy,sensitivity,and specificity of various indicators for predicting preterm birth(%)

2.3 早產孕婦單項診斷和聯合診斷的陽性率比較

以表2中IL-6、CRP和胎膜厚度預測早產的截斷值作為臨界值，比較3項指標單獨診斷和聯合診斷早產的陽性率。結果顯示，早產組孕婦血清IL-6、CRP和胎膜厚度單項診斷和聯合診斷早產的陽性率均高于足月組（P＜0.05，表4）。超聲檢測胎膜厚度的影像圖顯示，從左至胎膜厚度值分別為1.3、1.5、1.8 mm（圖2）。

表4 兩組孕婦血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度的單項、聯合診斷陽性率比較Tab.4 The positive rates of serum IL-6,CRP levels and membrane thickness were compared between the two groups by single and combined diagnosis[n(%)]

圖2 超聲檢測孕中晚期孕婦胎膜厚度的影像圖Fig.2 Image of membrane thickness of pregnant woman measured by ultrasound in the middle and late trimester.

3 討論

在預測早產發生的常用檢查中，羊水檢測具有創傷性，也存在假性結果，而胎盤病理檢查只能是產后進行［9］。因此，尋找一種快速便捷、準確可靠的無創性檢查技術指標預測早產的發生，對于降低早產對嬰兒和兒童的危險性具有積極的臨床意義。血清IL-6、CRP是預測孕婦宮內感染的常用指標，胎膜厚度可根據厚度預測絨毛膜羊膜炎的可能性［10-11］，目前，關于胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP預測孕婦早產的臨床價值尚不明確，本文重點針對上述指標展開研究。

本研究排除宮內感染外所致早產影響因素后發現，在孕23～25周和孕32～34周，早產組孕婦血清IL-6、CRP水平均高于足月組，胎膜厚度低于足月組，可見相比較于足月生產孕婦，妊早產孕婦孕中晚期的血清IL-6、CRP水平更高，胎膜厚度更低。CRP作為一種急性時相反應蛋白，在機體出現炎性反應的過程中，能夠在短時間內出現顯著增長，是評估炎癥反應較為早期和穩定的指標。正常孕婦的血清CRP 水平一般在10 mg/L 以下。有學者指出，CRP指標對于評估孕婦感染情況具有重要意義，定期檢測炎癥反應狀況并及時采取相應措施，對于改善妊娠結局效果顯著［12］。也有研究認為，CRP聯合PCT、β-HCG水平共同預測宮內感染評估價值顯著［13］。綜合分析上述結論，CRP水平對早產的風險預測具有顯著的提示作用。IL-6由T淋巴細胞分泌，其水平升高可刺激淋巴細胞，在機體免疫調節中發揮重要作用［14-15］。IL-6常被當做感染性疾病的診斷和預后標志物，既往有研究指出，IL-6與胎膜早破合并宮內感染孕婦具有一定相關性［16］；此外，其水平異常升高可誘導前列腺素的產生并進一步引起子宮收縮，造成胎膜破裂。有研究發現［17］，白細胞介素水平同產婦發生早產具有緊密的聯系，其中，IL-6、IL-17對于預測早產的曲線下面積分別為0.995和0.999。定期評估白細胞介素水平，對于預測早產發生風險具有重要意義。另有研究發現，IL-6、IL-8以及TNF-α在胎兒腦損傷的發生中發揮著重要的作用，會增加胎兒發生早產的風險［18］。上述研究結論均同本研究結論相符。另外，IL-6的升高會激活機體一系列炎癥反應以及強烈的免疫應答，除了提示宮內感染外，也容易對胎兒其他組織器官造成影響［19］。由于胎兒的免疫系統以及器官功能尚處于發育階段，因此強烈的免疫刺激或對胎兒造成嚴重損害［20］。超聲多普勒檢查在臨床妊娠診斷中較為常用，能無創測量胎膜厚度，簡單易行，重復性好，幫助預測絨毛膜羊膜炎的可能性［21-22］。研究表明，羊膜是從細胞滋養層衍化而來，無血管，正常厚度為0.02～0.05 mm，當有細菌及支原體侵入時，可導致羊膜及絨毛膜會發生病變，胎膜厚度增加，同時易發生胎膜早破。伴隨著胎膜厚度的增加，宮內胎兒窘迫的發生風險隨之增加，這種情況極易造成早產事件的發生［23-24］。因此，孕中期血清IL-6、CRP和胎膜厚度可幫助預測和評估孕婦早產的發生。

本研究發現，超聲胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP預測早產的ROC曲線下面積、準確度、敏感度和特異性均高于3項指標單獨預測的ROC曲線下面積，表明胎膜厚度聯合血清IL-6、CRP對于預測孕婦早產的臨床價值較高；本研究中早產組孕婦血清IL-6、CRP和胎膜厚度單項診斷和聯合診斷早產的陽性率均高于足月組，提示孕中期檢測IL-6、CRP和胎膜厚度可作為預測孕婦早產的重要指標。血清IL-6、CRP水平和胎膜厚度異常提示孕婦胎盤存在一定的炎性反應，可能預示孕婦出現胎膜早破、早產的概率增加［25］。多普勒超聲檢查具有簡捷易行、無創等特點，血清IL-6、CRP指標檢測具有經濟、方便、可操作性強的特點，因而臨床上可在孕中期對孕婦實施超聲胎膜厚度聯合和血清IL-6、CRP檢測已評估早產的發生風險，針對性的采取干預、治療措施。

綜上所述，與足月生產孕婦比較，早產孕婦中晚期的血清IL-6、CRP水平明顯更高，胎膜厚度更高，聯合檢測血清IL-6、CRP和胎膜厚度對于預測孕婦早產具有較高的應用價值。