桂枝化學成分研究

靳永亮　陳冠宜　劉文琴　萬屏南　 陳鐘文　劉華

摘要：桂枝是臨床常用中藥，本課題組前期發現桂枝乙醇提取物具有抑制程序性細胞壞死的生理活性。為進一步闡明桂枝的化學成分和更好地開發利用桂枝藥用資源，該文采用大孔吸附樹脂、硅膠柱色譜、Sephadex LH20柱層析、制備型高效液相色譜等多種方法對桂枝75%乙醇提取物進行了研究。此次報道從中得到的13個單體化合物，它們的結構經波譜數據分析及文獻對照鑒定為脫落酸（1）、蚱蜢酮（2）、2，3二羥基1（4羥基3，5二甲氧基苯基）1丙酮（3）、赤型1，2，3三羥基苯丙烷（4）、1苯基1，3丙二醇（5）、香豆素（6）、肉桂酸（7）、對羥基肉桂酸（8）、鄰羥基肉桂酸（9）、鄰甲氧基肉桂酸（10）、肉桂醛（11）、阿魏酸（12）、咖啡酸乙酯（13）。其中1-5、12和13為首次從桂枝中分離得到。

關鍵詞： 桂枝， 75%乙醇提取物， 化學成分， 分離， 鑒定

中圖分類號：Q946

文獻標識碼：A

文章編號：10003142（2022）05086006

Chemical constituents of Cinnamomi Ramulus

Abstract：Cinnamomi Ramulus is a traditional Chinese medicine commonly used in clinic. The ethanol extracts of Cinnamomi Ramulus has the physiological activity to inhibit necroptosis in the previous studies. In order to clarify the chemical constituents of this plant and to provide scientific basis for the rational development and sustainable utillization of the plant resources， the 75% ethanol extracts of Cinnamomi Ramulus were isolated and purified by chromatographic methods such as macroporous adsorption resin， silica gel， Sephadex LH20 and preparative HPLC， and 13 compounds were obtained. Their structures were identified by physicochemical properties andspectral data analyses as abscisic acid （1）， grasshopper ketone （2）， 2，3dihydroxy1（4hydroxy3，5dimethoxyphenyl）1propanone （3）， erythrotype1，2，3trihydroxyphenylpropane （4）， 1phenyl1，3propanediol （5）， coumarin （6）， cinnamic acid （7）， phydroxycinnamic acid （8）， ohydroxycinnamic acid （9）， omethoxycinnamic acid （10）， cinnamaldehyde （11）， ferulic acid （12）， ethyl caffeic acid （13）. Among them， 1-5， 12 and 13 were isolated from the plant for the first time.

Key words： Cinnamomi Ramulus， 75% ethanol extracts， chemical constituents， isolation， identification

桂枝（Cinnamomi Ramulus）為樟科植物肉桂（Cinnamomum cassia）的干燥嫩枝，味辛，性溫，是臨床上常用的發汗解表、散寒止痛的中藥，《本草綱目》記載：“治一切風冷風濕，骨節攣痛，解肌開腠理，抑肝氣，扶脾土，熨陰痹”。當前，對桂枝的藥理研究多圍繞揮發油開展，非揮發性成分研究較少。相關文獻報道桂枝具有抗菌抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、解熱鎮痛等多種藥理作用（黃敬群等，2006;劉萍和張麗萍，2012;許源等，2013;李瀾，2015）。程序性細胞壞死，也稱為壞死性凋亡，是近年來發現的一種與包括癌癥、代謝性疾病、神經退行性病癥等許多炎性疾病惡化密切相關的細胞死亡形式，抑制程序性細胞壞死能減少這些疾病帶來的損傷（宋必衛和王璐，2013;吳晨露等，2016）。

本課題組前期研究首次發現桂枝非揮發性提取物具有抑制程序性細胞壞死的生理活性。為進一步闡明桂枝的化學成分，更好地開發利用桂枝藥用資源，遂對桂枝75%乙醇提取物展開了系統的化學成分研究。此次報道從石油醚和二氯甲烷萃取部位分離得到的13個化合物：脫落酸（1）、蚱蜢酮（2）、2，3二羥基1（4羥基3，5二甲氧基苯基）1丙酮（3）、赤型1，2，3三羥基苯丙烷（4）、1苯基1，3丙二醇（5）、香豆素（6）、肉桂酸（7）、對羥基肉桂酸（8）、鄰羥基肉桂酸（9）、鄰甲氧基肉桂酸（10）、肉桂醛（11）、阿魏酸（12）和咖啡酸乙酯（13），結構式見圖1，其中化合物1-5、12和13為首次從桂枝中分離得到。

1材料與儀器

藥材于2015年5月14日購于江西樟樹，由江西中醫藥大學賴學文教授鑒定為樟科樟屬植物肉桂（Cinnamomum cassia）的干燥嫩枝，憑證標本保存于江西中醫藥大學標本室。931C75FE-E100-404C-9440-6CF2565DE3AF

Inova600型超導核磁共振波譜儀（美國 Varian 公司）; 1525 型制備高效液相色譜儀[LichrospherC18制備液相色譜柱（30 mm × 250 mm，10 μm） ]（美國 Waters 公司） ;AE100 型電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）;WFH203（ZF1）型三用紫外分析儀

（上海精科實業有限公司）。ODS 柱色譜填料（50 μm， 日本 YMC公司）;LH20 羥丙基葡聚糖凝膠 （Sephadex LH20， 瑞典 GE Healthcar 公司）;柱色譜及薄層色譜用硅膠 （200 目， 青島海洋化工廠產品）; 提取分離用試劑均為分析純，制備用甲醇為色譜純，水為三蒸水。

2提取分離

取干燥桂枝20 kg粉碎后用75%乙醇冷浸提取，7 d一次，反復四次，合并提取液，減壓回收溶劑后得到總浸膏。將75%乙醇提取的浸膏甲醇溶解后與硅藻土混勻，減壓回收溶劑后裝柱，依次用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇進行萃取，減壓回收溶劑得石油醚萃取部位（記為A部位）（260 g）、二氯甲烷萃取部位（記為B部位）（100 g）、乙酸乙酯萃取部位（記為C部位）（120 g）和甲醇萃取部位（記為D部位）（120 g）。

A部位（260 g）運用甲醇∶水（9∶1）進行反萃，用200～300目硅膠，以石油醚-乙酸乙酯（200∶1～0∶1）作為洗脫體系進行梯度洗脫，經薄層色譜展開得A-1～A-6六個組分。A-6運用制備型高效液相色譜進行制備，得化合物7（300 mg）。A-1和A-2分別運用300～400目常壓硅膠柱進行分離，以石油醚-乙酸乙酯（200∶1～0∶1）系統梯度洗脫，后經高壓制備色譜進行制備，得化合物11（6.5 mg）、化合物10（9 mg）、化合物6（5 mg）。

B部位用D101大孔吸附樹脂柱色譜，乙醇-水梯度洗脫，合并相同濃度組分，得到水洗脫部位（記為B1）、30%乙醇洗脫部位（記為B2）、50%乙醇洗脫部位（記為B3）、70%乙醇洗脫部位（記為B4）和90%乙醇洗脫部位（記為B5）五個部分。B2（80 g）運用200～300目硅膠進行粗分，二氯甲烷-甲醇（500∶1～0∶100）作為洗脫體系梯度洗脫，經薄層色譜展開，合并相同Rf值流分得B2-1～B2-8八部分。其中B2-3（11 g）運用300～400目硅膠柱分離，二氯甲烷-甲醇（500∶1～0∶100）作為洗脫體系梯度洗脫，薄層色譜展開合并得B2-3-1～B2-3-7。B2-3-1經Sephadex LH-20柱色譜

分離，甲醇洗脫，薄層色譜展開合并為2份，分別運用制備型高壓制備色譜進行制備，得化合物8（20 mg）、化合物9（20 mg）、化合物12（20 mg）。B2-3-4經凝膠柱色譜和高壓制備液相色譜分離后獲得化合物1（18.4 mg）和化合物5（38 mg）。B2-3-5聯合使用Sephadex LH20與高壓制備柱色譜儀進行分離，得化合物2（33 mg）。B2-3-6和B2-3-7經Sephadex LH20分離，甲醇洗脫后再運用制備型高壓制備色譜進行制備，得化合物4（42 mg）和化合物3（10 mg）。B3（85 g）運用200～300目硅膠進行粗分，二氯甲烷-甲醇（500∶1～0∶100）作為洗脫體系梯度洗脫，經薄層色譜展開合并得B3-1～B3-4四部分。B3-3運用300～400目常壓硅膠柱進行分離，二氯甲烷-甲醇（500∶1～0∶100）為洗脫體系進行梯度洗脫，點板合并后得B3-3-1～B3-3-3。B3-3-2再經常壓硅膠柱色譜進行分離，二氯甲烷-甲醇（500∶1～0∶100）進行梯度洗脫，再經Sephadex LH20與高壓制備柱色譜聯合進行分離，得化合物13（62.5 mg）。

3結構鑒定

化合物1無色透明晶體（甲醇）。HRESIMS m/z：263.1281 [MH]-，527.2617 [2MH]-，分子量為264。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.78（dd，J=16.1，0.5Hz，1H，H5），6.24（dd，J=16.1，0.4Hz，1H，H4），5.92（m，1H，H8），5.74（s，1H，H2），2.53（d，J =16.9 Hz，1H，H10b），2.18（d，J=16.9 Hz，1H，H10a），2.04（d，J=1.3 Hz，3H，H15），1.93（d，J=1.4H z，3H，H14），1.06（s，3H，H13），1.03（s，3H，H12）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：18.2（C15），19.8（C14），22.2（C12），23.3（C13），41.5（C11），49.3（C10），79.2（C6），118.2（C2），125.2（C8），128.0（C4），135.5（C5），149.7（C7），165.1（C3），168.0（C1），199.6（C9）。以上數據與文獻（Wu et al.， 2012）報道基本一致，故鑒定化合物1為脫落酸（abscisic acid）?；衔?為首次于桂枝中分離得到的倍半萜類化合物。

化合物2 無色透明油狀固體（甲醇）。HRESIMS m/z：247.1309 [M+Na]+，分子量為224。1HNMR （600 MHz，CD3OD） δ：5.83（s，1H，H8），4.21（tt，J=11.4，4.1 Hz，1H，H3），2.21（dd，J=4.1，2.1 Hz，1H，H4a），2.19（s，3H，H10），1.96～1.89 （m，1H，H2a），1.40（d，J =7.3 Hz，1H，H2b），1.38（s，6H，H12，H13），1.37～1.34（m，1H，H4b），1.15（s，3H，H11）; 13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：211.68（C7），200.98（C9），120.09（C6），101.29（C8），72.58（C5），64.54（C3），50.09（C4），49.88（C2），37.13（C1），32.42（C12），30.95（C13），29.47（C11），26.68（C10）。以上數據與文獻（Ren et al.， 2013）報道基本一致，故鑒定化合物2為蚱蜢酮（grasshopper ketone）?；衔?為首次于桂枝中分離得到的倍半萜類衍生物。931C75FE-E100-404C-9440-6CF2565DE3AF

化合物3白色粉末（甲醇），微溶于甲醇。HRESIMS m/z：241.0728 [MH]-，表明分子量為242。1HNMR（600 MHz，DMSOd6） δ：0.04 （dd，J=5.4，3.4 Hz，1H，H8），3.64（dd，J=11.6，5.4 Hz，1H，H9a），3.71（dd，J=11.6，3.4 Hz，1H，H9b），7.28（s，2H，H2，H6）;13CNMR（150 MHz，DMSOd6） δ：198.44（C7），147.51（C3，C5），141.10（C4），125.46（C1），106.58（C2，C6），73.79（C8），64.45（C9），56.14（C3，5OMe*2）。以上數據與文獻（遆慧慧等， 2015）報道基本一致，故鑒定化合物3為2，3二羥基1（4羥基3，5二甲氧基苯基）1丙酮[2，3dihydroxy1（4hydroxy3，5dimethoxyphenyl）1propanone]?；衔?首次于桂枝中分離獲得。

化合物4無色透明油狀固體，易溶于甲醇。HRESIMS m/z：191.0680 [M+Na]+，可知分子量M為168。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.46～7.37（m，2H，H5，H9），7.34（dd，J=10.4，4.8 Hz，2H，H6，H8），7.29～7.23（m，1H，H7），4.63（d，J=6.3 Hz，1H，H3），3.77（td，J=6.5，3.8 Hz，1H，H1a），3.67（dd，J=11.3，3.8 Hz，1H，H2），3.5（dd，1H，H1b）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：143.46（C4），129.18（C6，C8），128.53（C7），128.32（C5，C9），76.77（C3），76.32（C2），64.48（C1）。以上數據與文獻（Miao et al.， 2015）報道基本一致，故鑒定化合物4為赤型1，2，3三羥基苯丙烷（erythrotype1，2，3trihydroxyphenylpropane）?；衔?首次于桂枝中分離獲得。

化合物5 無色透明針晶（甲醇）。HRESIMS m/z：175.0730 [M+Na]+，分子量M為152。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.36（d，J=7.2Hz，2H，H2′，H6′），7.32（t，J=7.2Hz，2H，H3′，H5′），7.24（t，J=7.0Hz，1H，H4′），4.83～4.76（m，1H，H1），3.72～3.56（m，2H，H3），2.11～1.73（m，2H，H2）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：146.56（C1′），129.46（C3′，C5′）， 128.39（C4′），127.07（C2′，C6′），72.48（C1），60.24（C3），42.97（C2）。以上數據與文獻（Miao et al.， 2015）報道基本一致，故鑒定化合物5為1苯基1，3丙二醇（1phenyl1，3propanediol）?；衔?首次于桂枝中分離獲得。

化合物6無色透明針晶（甲醇）。HRESIMS m/z：147.0437 [M+H]+。分子量為146，分子式為C9H6O2。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：6.44（d，J=9.5Hz，1H，H3），7.96（d，J=9.5Hz，1H，H4），7.70～7.56（m，2H，H5，H7），7.41～7.32（m，2H，H6，H8）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：162.94（C2），117.72（C3），145.79（C4），129.60（C5），125.97（C6），133.32（C7），117.28（C8），155.46（C9），120.55（C10）。以上數據與文獻（Jung et al.， 2007）報道基本一致，故鑒定化合物6為香豆素（coumarin）。

化合物7無色透明片狀晶體（甲醇），薄層色譜硅膠板顯示嚴重拖尾，推測該物質為有機酚酸類化合物。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.66（d，J=16.0Hz，1H，H7），7.59～7.53（m，2H，H2，H6），7.40～7.36（m，3H，H3，H4，H5），6.47（d，J =16.0 Hz，1H，H8）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：170.49（C9），146.47（C7），135.87（C1），131.54（C4），130.12（C3，C5），129.31（C2，C6），119.41（C8）。以上數據與文獻（He et al.， 2015）報道基本一致，故鑒定化合物7為肉桂酸（cinnamic acid）。

化合物8無色透明片晶（甲醇），三氯化鐵鐵氰化鉀反應呈陽性。HRESIMS m/z：163.0418 [MH]-，分子量為164。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.60（d，J =15.9，1H，H7），7.52～7.37（m，2H，H2，H6），6.88～6.75（m，2H，H3，H5），6.28（d，J =15.9 Hz，1H，H8）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：171.17（C9），161.3（C4），146.79（C7），131.22（C2，C6），127.4（C1），116.9（C3，C5），115.7（C8）。以上數據與文獻（朱伶俐等，2018） 報道基本一致，故鑒定化合物8為對羥基肉桂酸（phydroxycinnamic acid）。

化合物9無色透明片晶（甲醇），三氯化鐵鐵氰化鉀反應呈陽性。HRESIMS m/z：163.0404 [MH]-，分子量為164。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.96（d，J=16.1 Hz，1H，H7），7.47（dd，J=8.0，1.6 Hz，1H，H6），7.28～7.15（m，1H， H4），6.91～6.73（m，2H，H3，H5），6.55（d，J=16.1 Hz，1H，H8）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：171.54（C9），158.34（C2），142.53（C7），132.66（C4），130.13（C6），122.81（C1），120.89（C5），118.88（C8），117.12（C3）。以上數據與文獻（丁林芬等，2016）報道基本一致，故鑒定化合物9為鄰羥基肉桂酸（ohydroxycinnamic acid）。931C75FE-E100-404C-9440-6CF2565DE3AF

化合物10無色透明針晶（甲醇）。HRESIMS m/z：177.0571 [MH]-，分子量M為178，分子式為C10H10O3。1HNMR（600 MHz，DMSOd6） δ：7.08（dd，J=8.4 Hz，1H，H3），7.40（td，J=7.8 Hz，1H，H4），6.98（td，J=7.5 Hz，1H，H5），7.67（dd，J=7.6 Hz，1H，H6），7.84（d，J=16.1 Hz，1H，H7），6.51（dd，J=16.1，1.0 Hz，1H，H8），12.32（s，1H，H9），3.86（s，3H，HC10）;13CNMR（150 MHz，DMSOd6） δ：122.44（C1），157.73（C2），111.72（C3），131.80（C4），119.17（C5），128.44（C6），138.75（C7），120.72（C8），167.81（C9），55.63（C10）。以上數據與文獻（楊琳等，2010）報道基本一致，故鑒定化合物10為鄰甲氧基肉桂酸（omethoxycinnamic acid）。

化合物11黃色油狀液體，有芳香氣味，在254 nm波長下顯微紫色暗斑色。與對照品肉桂醛用三種不同的展開系統展開，Rf相等，故鑒定化合物11為肉桂醛（cinnamaldehyde）。

化合物12無色透明針晶（甲醇）。HRESIMS m/z：193.0510 [MH]-。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.59（d，J=15.8 Hz，1H，H7），7.17（d，J=1.9 Hz，1H，H2），7.06（d，J=8.1，1.9 Hz，1H，H6），6.81（d，J=8.0 Hz，1H，H5），6.31（d，J=15.8 Hz，1H，H8），3.89（s，3H，-OCH3）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：171.28（C9），150.60（C3），149.49（C4），146.94（C7），127.96（C1），124.10（C6），115.74（C8），116.21（C5），111.80（C2），56.57（-OCH3）。以上數據與文獻（Rho & Yoon，2017）報道基本一致，故鑒定化合物12為阿魏酸（ferulic acid）。此化合物首次于桂枝中分離獲得到。

化合物13無色透明針晶（甲醇），三氯化鐵鐵氰化鉀反應呈陽性，說明該化合物中有酚羥基。HRESIMS m/z：207.0657 [MH]-，可知分子量為208，推測其分子式為C11H12O4。1HNMR（600 MHz，CD3OD） δ：7.03（d，J=1.8Hz，1H，H2），6.77（d，J=8.2 Hz，1H，H5），6.92（dd，J=8.2，1.8 Hz，1H，H6），δ7.52（d，J=15.9 Hz，1H，H7），6.23（d，J=15.9 Hz，1H，H8），4.20（q，J=7.1 Hz，2H，H10），1.29（t，J=7.1 Hz，3H，H11）;13CNMR（150 MHz，CD3OD） δ：123.03（C1），115.23（C2），146.86（C3），149.66（C4），116.62（C5），127.86（C6），146.93（C7），115.39（C8），169.47（C9），61.55（C10），14.76（C11）。以上數據與文獻（朱伶俐等，2018） 報道基本一致，故鑒定化合物13為咖啡酸乙酯（ethyl caffeic acid）?；衔?3首次于桂枝中分離獲得。

4討論與結論

桂枝是一味多功效中藥，具有發汗解肌、溫能經脈、助陽化氣等功效（許源等，2013）。歷代醫家在長期的臨床實踐中，積累了許多以桂枝為君藥或臣藥的經典方劑，如桂枝茯苓丸、黃芪桂枝五物湯、桂枝芍藥知母湯、白虎加桂枝湯等用于散風寒、止咳、去關節疼痛等疾病的治療。當前桂枝化學成分的研究多集中在揮發油和低極性部分，報道的化合物主要為小分子化合物，化合物類型以苯丙素類化合物為主，還有黃酮類化合物、酚酸類化合物和少量的萜類及甾族類化合物。本研究從桂枝乙醇提取物的石油醚和二氯甲烷萃取部位得到的13個化合物中，11個為苯丙素類化合物，7個為首次從桂枝中分離得到。這個結果不僅與苯丙素類化合物是桂枝主要化學成分之一的當前研究結果相吻合，而且2個倍半萜類化合物的獲得豐富了桂枝化學成分的結構類型。此外，本研究除得到體現桂枝抗炎抗病毒活性的肉桂醛外，還得到了大量的肉桂酸。肉桂酸具有天然、低毒的特性，能有效抑制人肝癌細胞的增殖，并誘導細胞凋亡（吳強等，2019），還對胃腺癌細胞有良好的分化作用，是一個潛在的腫瘤誘導分化劑（盧娟等，2007）。

本研究首次在桂枝中分離得到的脫落酸是一種植物激素，能夠抑制多種癌細胞的增殖，20世紀70年代在美國已被申請為抗癌藥物專利（李海航等，2011）?？Х人嵋阴ゾ哂锌寡?、免疫調節、抗腫瘤等活性，是NFκB信號通路的特異性抑制劑，具有良好的臨床應用前景（馬瑞麗等，2012）。脫落酸和肉桂醛、肉桂酸、咖啡酸乙酯等苯丙素類化合物是否是桂枝對程序性細胞壞死產生抑制作用的主要成分，還有待后期對該類化合物進行更加系統和深入的研究。

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（責任編輯周翠鳴）

收稿日期：2021-02-24

基金項目：國家自然科學基金（81760706）;江西省衛生與健康委員會科技計劃項目（20203769）;江西省中醫藥大學中藥學一流學科專項科研基金項目（JXSYLXKZHYAO022，JXSYLXKZHYAO112）

第一作者： 靳永亮（1994-），碩士研究生，主要從事中藥有效成分相關研究，（Email）1953140234@qq.com。

通信作者：劉華，博士，教授，主要從事天然產物的藥效物質基礎與活性研究，（Email）winner616@163.com。931C75FE-E100-404C-9440-6CF2565DE3AF