血清β2-MG聯合LDH在彌漫性大B細胞淋巴瘤預后判斷中的意義

鄭永青，孫明東，王瑞芳，王立盼，李硯如

彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是一種侵襲性較強的腫瘤，發病率較高[1]。利妥昔單抗等新型靶向藥物的應用大大提高了患者的預后水平，但仍有超過30%患者出現耐藥、復發，甚至死亡[2]。DLBCL患者在分子生物學、形態學、免疫表型等方面表現出高度異質性，增加了預后判斷的難度[3]。國際預后指數(international prognostic index，IPI)在DLBCL患者的診療中具有較高的應用價值，但對固有分子異質性的反映具有局限性[4]。β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)對惡性腫瘤的診斷、療效評估及預后判斷具有一定的臨床應用價值[5]。乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)是糖酵解酶，可反映腫瘤的增殖活性[6]。有研究表明，血清LDH水平對DLBCL患者的預后具有較高的預測價值[7]，但鮮見關于β2-MG聯合LDH的應用研究。現分析血清β2-MG、LDH表達水平與DLBCL患者臨床病理特征的關系及預后判斷價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月—2018年12月山東省濱州市人民醫院血液科收治DLBCL患者82例作為DLBCL組，其中男42例，女40例，年齡25～79(63.45±5.96)歲；接受CHOP(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案治療59例，接受R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)方案治療23例。另選同期于醫院治療的淋巴結反應增生(reactive lymph node hyperplasia，RLNH)患者43例作為RLNH組，其中男24例，女19例，年齡25～75(62.86±5.73)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過(審批號318)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷和治療指南”[8]中關于DLBCL的診斷標準，并經免疫組化和活檢病理檢查確診；②臨床分期為Ⅰ～Ⅳ期；③接受至少4周期化療；④臨床資料及隨訪資料完整。(2)排除標準：①合并嚴重心、肝、肺、腎疾病；②免疫系統疾病或嚴重感染；③存在原發性中樞神經系統淋巴瘤、轉化淋巴瘤、艾滋病相關淋巴瘤等；④繼發第二腫瘤。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 臨床資料收集：通過電子病歷收集患者臨床資料，包括性別、年齡、臨床分期、B癥狀、病理類型[生發中心B細胞(germinal center B cell，GCB)、非生發中心B細胞(nGCB)]、結外受累、骨髓侵犯、縱隔侵犯、IPI評分、美國東部協作腫瘤組體質狀態(Eastern Cooperative Oncology Group physique state，ECOG PS)評分、治療方案(CHOP、R-CHOP)等。

1.3.2 血液生化指標檢測：治療前3 d采集患者空腹肘靜脈血5 ml，離心獲得血清，采用cobas 6000 c501全自動蛋白分析儀(羅氏公司)檢測血清β2-MG、LDH水平，采用XS-500i全自動血細胞分析儀(日本希森美康公司)檢測白細胞計數、淋巴細胞計數和單核細胞計數水平。

1.3.3 隨訪情況：通過門診或電話方式對82例DLBCL患者進行隨訪，隨訪時間為3年，隨訪截止至2021年12月或患者死亡，記錄82例DLBCL患者生存情況，計算3年生存率。其中生存46例(生存亞組)，死亡36例(死亡亞組)。

2 結 果

2.1 2組血清β2-MG、LDH水平比較 DLBCL組血清β2-MG為(3.42±1.18)mg/L、LDH為(315.29±60.50)U/L，明顯高于RLNH組的(2.05±0.73)mg/L、(241.07±47.76)U/L(t/P=6.941/<0.001、6.980/<0.001)。DLBCL患者血清β2-MG水平與LDH水平呈明顯正相關(r=0.553，P<0.001)。

2.2 血清β2-MG、LDH水平在DLBCL患者不同臨床病理特征中比較 血清β2-MG、LDH表達水平分別以中位數(2.56 mg/L、262.39 U/L)作為分界值，將82例DLBCL患者分為β2-MG低表達亞組(<2.56 mg/L，n=41)和高表達亞組(≥2.56 mg/L，n=41)；LDH低表達亞組(<262.39 U/L，n=41)和高表達亞組(≥ 262.39 U/L，n=41)。血清β2-MG水平與臨床分期、IPI評分、ECOG PS評分有關，血清LDH水平與臨床分期、病理類型、IPI評分、ECOG PS評分有關(P<0.05)，而其他臨床病理特征2亞組間分別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 血清β2-MG、LDH水平在DLBCL患者不同臨床病理特征中比較 [例(%)]

2.3 血清β2-MG、LDH水平在DLBCL患者不同預后中比較 DLBCL患者82例3年生存率為56.10%(46/82)。血清β2-MG高表達患者3年生存率為43.90%(18/41)，低于β2-MG低表達患者的68.29%(28/41)(χ2=4.952，P=0.026)；血清LDH高表達患者3年生存率為39.02%(16/41)，低于LDH低表達患者的73.17%(30/41)(χ2=9.705，P=0.002)。

2.4 DLBCL患者預后情況在不同臨床病理特征中比較 死亡亞組臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有B癥狀、IPI評分3～4分、ECOG PS評分>2分、淋巴細胞計數降低、β2-MG高表達、LDH高表達比例明顯高于生存亞組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 DLBCL患者預后在不同臨床病理特征中比較 [例(%)]

2.5 影響DLBCL患者預后的多因素分析 將表2中與DLBCL患者3年生存率有關的因素作為自變量，將患者生存情況(生存=0，死亡=1)作為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有B癥狀、IPI評分3～4分、β2-MG高表達、LDH高表達是導致DLBCL患者預后不良的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響DLBCL患者預后的多因素Logistic回歸分析

2.6 血清β2-MG、LDH在DLBCL患者預后中的判斷價值 將血清β2-MG、LDH均高表達的患者定義為A組(18例)，將β2-MG、LDH均低表達的患者定義為B組(26例)，其余定義為C組(38例)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結果顯示，3年生存率A組為16.67%(3/18)低于C組[55.26%(21/38)] 低于B組[84.62%(22/26)] ，3組間差異具有統計學意義(χ2=19.960，P<0.001)，見圖1。ROC曲線分析結果顯示，血清β2-MG、LDH及二者聯合預測DLBCL患者預后的ROC曲線下面積分別為0.642、0.775和0.852，二者聯合的AUC 高于β2-MG、LDH各自單獨預測(Z/P=9.421/<0.001、8.246/<0.001)，見表4和圖2。

圖1 血清β2-MG、LDH表達對DLBCL患者預后的影響

圖2 血清β2-MG、LDH判斷DLBCL患者預后的ROC曲線

表4 血清β2-MG、LDH判斷DLBCL患者預后的價值

3 討 論

DLBCL是一種常見的惡性腫瘤，原發于淋巴結和其他器官淋巴組織，發病率呈逐年上升趨勢，且病死率較高[9]。CHOP和R-CHOP是目前臨床上治療DLBCL的主要方案，但仍有30%的患者對藥物治療的敏感性較低，導致治愈率仍不理想，患者預后較差[10]。IPI評分是臨床上廣泛用于評估DLBCL患者預后的評價系統，但由于DLBCL在生物學、遺傳學、形態學等方面均具有較高的異質性，而IPI評分系統是基于患者臨床病理特征制定的，臨床應用具有一定的局限性[11]。尋找新的準確度和特異度較高的預后評估指標是目前臨床上DLBCL診療研究的熱點。

β2-MG是主要由淋巴細胞產生的單鏈多肽低分子蛋白質，以游離的形式存在于細胞外液，是一種非特異性腫瘤標志物，與腫瘤負荷相關[12]。Huang等[13]研究結果顯示，DLBCL患者血清中β2-MG的表達水平明顯升高，在本研究中也得到證實，可能與惡性淋巴細胞瘤的快速增殖使β2-MG的合成速度增加及淋巴瘤細胞異常增生并大量破壞導致β2-MG大量釋放有關。楊淑嫻等[14]研究表明，在多發性骨髓瘤患者的血清中β2-MG高表達，且與患者的臨床分期、病理類型有關，此外，本研究發現，血清β2-MG表達還與IPI評分、ECOG PS評分有關，但與病理類型無關，可能與納入患者疾病不同及本研究的樣本量較小有關，還需擴大樣本量進一步探究。β2-MG在代謝活躍的腫瘤細胞中高表達，其表達上調提示腫瘤負荷加重，患者病情惡化，影響患者預后，而臨床分期能夠反映腫瘤負荷及患者病情，IPI評分和ECOG PS評分與腫瘤患者的預后有關。LDH廣泛存在于機體細胞胞質中，當人體細胞出現能量代謝障礙或損傷時，LDH大量釋放入血，血清LDH水平可反映腫瘤的增生和負荷情況[15]。Keane等[16]研究表明，LDH在DLBCL患者血清中高表達，且臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期患者血清LDH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，病理類型為nGCB型患者血清LDH水平明顯高于GCB型患者，本研究也證實這一結論。LDH高表達提示腫瘤負荷重，惡性程度高，更容易出現多發轉移，能夠反映腫瘤的臨床分期、病理類型等臨床病理特征及預后情況。本研究還發現，血清LDH水平與DLBCL患者的IPI評分、ECOG PS評分有關，與劉愛寧等[17]的研究結果一致。

DLBCL的病因復雜，發病機制尚未完全明確，多種因素均參與了DLBCL的發生發展，影響患者的預后。Huang等[13]研究表明，臨床分期Ⅰ～Ⅱ期、無B癥狀、較低的IPI評分與DLBCL患者較長的總生存期有關。在本研究中，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有B癥狀、IPI評分3～4分是影響DLBCL患者預后的獨立危險因素。臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期提示DLBCL患者的病情較為嚴重，預后較差。IPI評分系統是評價DLBCL患者綜合情況的指標，在患者預后中具有較高的預測價值，許多臨床研究均已證實[18]。Kang等[19]研究表明，血清β2-MG、LDH水平與DLBCL患者的總生存期有關。在本研究中，β2-MG、LDH高表達是導致DLBCL患者預后不良的獨立危險因素。β2-MG主要由淋巴細胞合成并釋放，血清β2-MG水平升高提示患者體內腫瘤細胞大量增殖并分解破壞，腫瘤負荷增加[12]，影響患者預后。當DLBCL發生時，由于腫瘤組織細胞的快速增殖，導致細胞內呈缺氧狀態，促進糖酵解過程，使LDH大量聚積于腫瘤細胞中[20]，釋放入血導致血清LDH水平異常升高。因此，血清LDH水平能夠反映腫瘤的增殖活性，血清LDH水平越高，提示DLBCL患者的臨床分期越晚，腫瘤負荷越大，腫瘤分布范圍越廣，預后越差。生存曲線及ROC曲線結果顯示，血清β2-MG聯合LDH對DLBCL患者的預后具有較高的預測價值。

綜上所述，DLBCL患者血清β2-MG、LDH高表達，與患者的生存率密切相關，二者聯合在DLBCL患者預后中具有一定的預測價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

鄭永青、孫明東：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王瑞芳：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；王立盼：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；李硯如：進行統計學分析